糖尿病患者的福音？干细胞有效逆转糖尿病！

据国际糖尿病联盟在 2021 年的估算数据：全球约有 5.37 亿的成年人患有糖尿病相当于每 11 个人中就有一个糖尿病患者。预计到 2045 年，这一数字将达到 7 亿，约 670 万人会因此丧命。但实际上，糖尿病本身并不可怕，可怕的是随之而来的并发症 。

01 备受折磨的糖尿病患者

糖尿病是全球常见的慢性病之一，由胰岛素分泌不足或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性疾病，以高血糖为主要标志。糖尿病的主要表现就是血糖水平高（空腹血糖≥7.0mmol/L），并伴有“三多一少”的症状，即吃得多、喝得多、尿得多，但体重变少。按照致病因素不同，又可以分为 1 型糖尿病和 2 型糖尿病，遗传因素和环境因素共同导致糖尿病的发生。

1 型糖尿病

又称胰岛素依赖型糖尿病，常在青少年阶段发病，主要是由于免疫、遗传、病毒感染等因素引起，发病机制可能是胰腺 β 细胞被破坏，不能正常分泌胰岛素，导致胰岛素缺乏或显著减少，外周组织无法合理利用葡萄糖，从而出现高血糖，由此引发糖尿病。

1 型糖尿病不常见，典型临床表现是“三多一少”，有时会出现酮症酸中毒的症状（呼气有烂苹果气味），一般采用外用注射胰岛素控制。

2 型糖尿病

又叫非胰岛素依赖型糖尿病，常在成人阶段发病，是由于遗传或者生活因素，引起机体胰岛素抵抗、胰岛素相对缺乏，进而引起血糖的持续升高。2 型糖尿病患者约占据我国糖尿病患者的 90%，其主要特征也为“三多一少”。和 1 型糖尿病不同，2 型糖尿病初期胰岛素分泌正常，但是由于种种原因，胰岛素无法发挥正常功能，血糖浓度降不下去，而高血糖又会刺激胰岛细胞生成更多的胰岛素。长久高强度运作下，最终导致胰岛细胞出现“罢工”，胰岛素分泌出现障碍，加重高血糖。

2 型糖尿病的发病机制复杂。就并发症而言，1 型糖尿病容易引起的视网膜，肾和神经病变。2 型糖尿病容易发生心脏，脑，肾，足或肢体的血管动脉硬化病变。

2 型糖尿病一般多采用口服降糖药以及胰岛素注射配合治疗，从而降低血糖浓度。

02 什么是胰岛素

胰岛素是由胰脏内的胰岛 β 细胞分泌的一种蛋白质激素，是人体中唯一可以降低血糖的激素，兼有促进糖原、脂肪、蛋白质合成的作用。通俗来讲，胰岛素对葡萄糖代谢的作用，就是能将葡萄糖从细胞外转移到细胞内，降低血糖水平。当胰岛素分泌不足，血液中的葡萄糖就无法顺利转移到细胞内，从而引发高血糖。此时则需要通过注射外源胰岛素来达到血糖平衡。

胰岛素的生理作用主要是调节代谢过程，胰岛素可以调节三大代谢物质：

• 调节糖代谢：胰岛素可以促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生，从而使血糖降低。

• 调节脂肪代谢：胰岛素可以促进脂肪的合成与贮存，可以使血液中的游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪分解氧化。

• 调节蛋白质代谢：胰岛素在促进蛋白质合成、贮存的同时，也可抑制蛋白质的分解。

胰岛移植虽可以改善患者的胰岛素不足问题，但是供源不足，且需要长期服用免疫抑制剂，临床上无法大规模开展。干细胞技术的飞速发展，生物材料科学的进步，使再生医学离临床转化越来越近，有望成为最有潜力的糖尿病替代治疗策略。

03 干细胞治疗糖尿病的两大策略

干细胞疗法为糖尿病患者带来了新希望。干细胞治疗糖尿病主要有两大策略，如下：

第一类是功能性胰岛细胞，作用是细胞替代，分泌生产胰岛素。

• 利用多能干细胞（包括 hESC 和 iPSC），定向分化产生功能性类 β 细胞；

• 利用其它组织器官细胞（例如胃肠上皮细胞或胰腺外分泌细胞），通过重编程、转分化获得功能性类β细胞；

• 利用胰岛成体干细胞产生胰岛类器官，获得各种胰岛功能细胞。这些路径的共同点是产生新的功能胰岛细胞，直接代替依赖于捐赠者的供体胰岛。

第二类是间充质干细胞，作用是调节免疫功能，保护患者体内的 β 细胞，改善胰岛环境，从而减轻糖尿病症状。

间充质干细胞（MSCs）既能够支持、保护 β 细胞，可能还是 β 细胞的来源之一。间充质干细胞移植对 2 型糖尿病（T2D）患者有效，但其在 1 型糖尿病（T1D）患者中的疗效还存在争议，因为间充质干细胞在体外分化为功能性 β 细胞的能力较差，且在体内没有发生转分化。

人胚胎干细胞来源的胰岛移植，也进入了 I 期和 II 期临床试验。多能干细胞替代疗法克服了供体不足的障碍，但仍面临免疫排斥的风险。胶囊化细胞（将移植的胰岛细胞包裹在胶囊内的免疫保护策略），通过多能干细胞来源的胰岛类器官与胶囊、微胶囊技术相结合，建立一道免疫屏障，避免引起免疫排斥反应。但是这也有一定的问题要解决：β 细胞代谢非常旺盛，对氧气和营养物质的需求很大，而免疫屏障让移植细胞很难直接发生血管化。

总之，干细胞治疗糖尿病是目前再生医学领域中最备受关注的研究方向，但由基础走向临床的转化过程中仍然道路曲折，面临诸多挑战。

04 干细胞为糖尿病患者带来新的希望！

临床证据证实了间充质干细胞（MSCs）在各种医疗条件下的治疗益处。

目前，MSCs 是临床试验中最常用的干细胞。早在 2017 年，研究员在《Journal of Molecular Endocrinology》发表了综述，总结 MSCs 在组织修复中的作用，提供改善 MSCs 功能的新策略，并描述这些过程如何转化为糖尿病的临床治疗。

成果一：人多能干细胞来源的胰岛细胞可有效恢复糖尿病患者胰岛素水平低下的问题

2022 年 2 月 4 日，北京大学邓宏魁研究组、中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠研究组，以及天津市第一中心医院沈中阳研究团队，在国际权威期刊 Nature Medicine 上发表题为 Human Pluripotent Stem Cell-derived Islets Ameliorate Diabetes in Nonhuman Primates（人多能干细胞来源的胰岛细胞改善非人灵长类糖尿病动物模型血糖控制的研究）的研究论文。

该研究首先在原有工作基础上进一步优化和改进了人多能干细胞向胰岛细胞的分化制备方案，成功完成了高效诱导人多能干细胞（IPS）分化成为功能成熟的胰岛β细胞，诱导出的 β 细胞在输入体内后，具有正常的胰岛分泌功能，可以有效恢复糖尿病患者胰岛素水平低下的问题，进而维持血糖浓度稳定。

IPS 是具有多项分化潜能的干细胞，可以在体外通过诱导分化成为功能成熟的胰岛细胞，但分化效率低下一直是阻碍其发展的重要瓶颈。

邓宏魁研究团队大幅度优化了 IPS 向胰岛细胞的分化方案，重点解决了如何高效诱导从胰腺前体细胞向胰岛内分泌细胞命运特化的技术难题，从而使体外大规模制备功能成熟的胰岛细胞成为可能。

在这项研究中，研究团队将人多能干细胞来源胰岛（hPSC-islets）输注到患有糖尿病的非人类灵长类动物中，发现有效恢复内源性胰岛素分泌并改善血糖控制。

所有受试者的禁食和餐前平均血糖水平均显著下降。同时，病理学检测结果显示移植的胰岛细胞存活并保持良好的功能。更为重要的是，研究团队在灵长类动物实验周期内，未发现移植细胞发生致瘤现象，初步验证了 hPSC 来源的胰岛移植治疗方案的安全性。

作为国际首个在非人灵长类模型上系统评价人多能干细胞来源的胰岛细胞治疗糖尿病可行性的研究。研究结果表明证明了人多能干细胞分化的胰岛细胞在糖尿病治疗中的安全性和有效性，为 hPSC 胰岛在糖尿病治疗的临床研究中提供了理论基础和数据支撑，发掘了干细胞进一步应用于临床的巨大潜力，标志着 hPSC 胰岛的临床转化迈出了实质性的一步。

成果二：证实间充质干细胞治疗 2 型糖尿病安全有效

2022 年 5 月，中国人民解放军第一医学中心内分泌科母义明教授、生物治疗中心韩卫东教授等人在 Stem Cell Reserch＆ Therapy 期刊上发表了《脐带间充质干细胞治疗中国成人Ⅱ型糖尿病的疗效和安全性的2期临床试验》，考察了脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗型糖尿病的疗效和安全性。

研究结果表明：间充质干细胞治疗可能是成人 2 型糖尿病（T2DM）潜在的治疗方法。

共有 91 例 2 型糖尿病患者参加了这项临床试验，并随机分为间充质干细胞治疗组（45例）和安慰剂组（46例）。UC-MSCs 组给予静脉输注 1×10⁶/kg，共输注 3 次，每次间隔 4 周。对照组给予安慰剂输注。

随访 48 周结果显示，13.5% 的患者接受 UC-MSCs 移植 8-24 周后不再使用胰岛素，并在 37.2±15.2 周内未再次使用胰岛素，而安慰剂组无患者停用胰岛素。试验期间，未发生与 UC-MSCs 移植相关的主要不良事件。

UC-MSCs 的移植可能是Ⅱ型糖尿病的一种潜在治疗方法。

成果三：证实间充质干细胞治疗保护 1 型糖尿病患的胰岛 β 细胞功能

2021 年，南京市鼓楼医院内分泌科朱大龙教授团队，在 Stem Cell Research & Therapy 发表了《脐带间充质干细胞在1型糖尿病重复移植：一项开放、非随机、平行对照临床试验》。

共有 53 例（成人 33 例，青少年 20 例）1 型糖尿病患者参与该研究。MSCs 组 27 例接受治疗，对照组 26 例。MSCs 组剂量，1×10⁶/kg，静脉输注 2 次，间隔 3 个月。

随访 1 年结果显示 11 名 MSCs 受试者组达到临床缓解，显著高于对照组。其中 3 名 MSCs 治疗的成年人实现不依赖胰岛素，并在 3-12 个月内保持不使用胰岛素，而对照组没有。

研究提示，对于新发 T1DM 患者，重复 1 次注射 MSCs 是安全的，可能有利于保护胰岛 β 细胞的功能。

成果四：间充质干细胞治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性

发表在《Diabetes, Metabolic Syndrome and obesity》上的一篇综述阐述了间充质干细胞治疗 2 型糖尿病的安全性和有效性。

这篇综述收集了 6 项临床试验，包括 262 名 2 型糖尿病患者，取得了完整结果证实了使用间充质干细胞后可以减少 3-6 个月的胰岛素依赖性，降低三个月随访期内糖化血红蛋白 (HbAc1) 水平。

糖尿病的功能性治愈，一直是再生医学领域的难题。干细胞移植是治疗糖尿病最有前景的方法之一，糖尿病患者接受间充质干细胞治疗后有望“摆脱”胰岛素和口服降糖药，实现真正意义上的“治愈”。

目前有关干细胞在治疗糖尿病并发症的基础及临床使用方面已经取得不少成就，且未观察到严重临床不良反应。相信随着研究的不断深入，应用间充质干细胞来治疗糖尿病潜在的并发症将造福无数糖尿病患者。

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