免疫细胞疗法，一定要等到生命的最后才使用吗？

患者家属自述：“我父亲癌症晚期，一线治疗已经耐药了，没有基因突变。医生推荐最新的 PD-1 抑制剂免疫疗法，听说效果很好，但现在使用是否为时过早？有人建议尝试其它治疗方法，如果都无效，再改用免疫疗法。”

我们经常看到类似的问题：免疫疗法应该尽早使用还是作为最后手段？这个问题过去很难回答，但随着我们追踪患者的时间越来越长、数据越来越多，答案现在非常清楚：“如果条件允许，免疫疗法不应该留到最后，最好尽早使用！”

01 为什么免疫治疗越早越好？

免疫疗法的原理决定了免疫疗法治疗越早越好！

传统的治疗方法通常直接靶向癌细胞，如原发病灶的手术切除、放化疗对癌症细胞的直接杀伤、阻断癌细胞基因突变途径的靶向药物等。然而，免疫疗法与它们不同，免疫疗法通过解除免疫细胞的抑制或激活免疫细胞本身来间接杀死癌细胞。

免疫疗法具有“长效性”，专业术语叫“生存拖尾效应”，这意味着免疫疗法一旦生效，就会持续生效，使患者获得长期的生存效益，并且与免疫疗法能够存活的年数密切相关。

产生这种效果的主要原因是免疫细胞的“记忆功能”。特别是免疫 T 细胞，这种细胞在发挥作用后，一部分会发育为记忆性 T 细胞，当肿瘤再次遇到记忆 T 细胞时，它们表现出强大而有效的免疫反应，并可以在免疫监测和杀死靶细胞方面发挥作用。帕博利珠单抗晚期黑色素瘤的长期治疗方案充分证明了这种“长效性”，并在其他多项试验中继续发挥作用。

因此，不管是短期杀死癌细胞，还是长期控制肿瘤复发，有效免疫治疗的必要条件都是健康的免疫系统。

什么时候免疫系统比较健康呢？当然是越早越健康。

发表在国际期刊《Front Immunol》上的一篇综述表明，术后应激反应会损害免疫系统的功能；放疗和化疗的使用对免疫系统也有抑制作用，降低免疫细胞的数量和肿瘤杀伤活性，这也是患者在接受常规治疗后经常变得虚弱的原因；此外，肿瘤患者心理负担重，容易抑郁，也会导致免疫细胞功能减弱。

注：手术、放化疗、抑郁都是导致免疫功能障碍的因素

许多患者在接受多次常规治疗后，免疫细胞状态已经很差，很难通过免疫疗法重新激活，导致效果不佳。

02 先用免疫治疗患者总生存期更长

面对癌症，很多患者仍然是在束手无策之下才会选择免疫治疗。在手术、化疗和靶向药物之前应用免疫疗法真的会更好吗？答案是肯定的。

发表在 JAMA ONC 杂志上的一篇经典文献对参与 25 项临床试验大数据提供了确凿证据，这些试验涉及 2 万多名非小细胞肺癌患者。

注：免疫治疗与靶向治疗不同顺序用药后疗效的对比

（左为免疫治疗，右为靶向治疗）

从图中可以看出，两个靶向治疗组的生存曲线非常相似，表明首先或之后使用靶向药物对生存的影响相似，但免疫药物完全不同。正如你所看到的，免疫治疗试验组（先使用免疫药物，失败后再使用其他药物）的总生存时间明显高于对照组（先用其它药，失败后再用免疫药），患者的总体死亡风险降低了 30% 以上。这证明免疫药物和靶向药物是非常不同的，先用还是后用的有效性存在差异。早期使用免疫药物更有利于生存。

许多临床试验发现，健康患者使用免疫药物更有效。例如，2016 年，在世界肺癌大会上宣布的 O 药物临床试验（代号 CheckMate153）结果显示，PS 0 或 PS 1 患者从免疫疗法中获益要比 PS 2 患者好得多。（ECOG PS，ECOG 身体状况评分标准，评分越低，身体状况越好。）

注：身体状况不同，免疫治疗效果也不同

一般来说，患者的身体状况在后期会恶化，尤其是在使用化疗和其他药物时。三线治疗的患者通常比一线或二线治疗的情况更糟。这些数据也支持尽早使用免疫药物，不要等到最后，身体差到不行再想起死回生。此外，一些患者最终可能没有机会尝试其他药物，这对快速发展的癌症类型尤为重要。比如统计显示，中国患者中 75%的 中晚期肺鳞癌会接受正规一线治疗，但只有 28% 患者能用到二线治疗，而有机会接受三线治疗的则不到 5%。

03 免疫细胞与常规手段联用，1+1>2

什么是免疫治疗？

我们身体中的许多正常细胞都有突变的可能性，这意味着它们可能成为癌细胞。但我们大多数人不会产生癌细胞，因为我们每个人都有强大的免疫系统，可以监测肿瘤并及时发现和消除病变的癌细胞。

然而，有些人的免疫系统存在先天缺陷，导致免疫力相对较低。此时，狡猾的肿瘤细胞会利用免疫系统中的漏洞，并随着时间的推移逐渐发育和生长。当这些肿瘤细胞生长成更大的肿瘤组织时，它们会对免疫系统产生强大的抑制物质，如肿瘤标志物，进一步降低免疫功能，使肿瘤继续发展和生长。

一旦肿瘤形成，患者的免疫系统和抗肿瘤能力就会下降，而免疫疗法就是帮助患者找到方法堵住自己的免疫漏洞，从而阻断肿瘤。这是免疫疗法的基本概念。

免疫治疗的方法有哪些？

细胞因子药物：

细胞因子是免疫细胞激活后产生的一些有效成分。这些成分可以激活免疫系统中的免疫细胞，例如我们在临床实践中使用的白细胞介素-2、γ-干扰素和胸腺肽属于这类物质——通过制药工艺纯化制造出成品供癌症患者使用。然而，这些细胞因子药物半衰期短，尚未形成治疗肿瘤的主力军。

抗体药物：

第二种免疫治疗方法是抗体药物。有许多类型的抗体药物用于治疗肿瘤，如治疗B细胞淋巴瘤的美罗华，治疗结肠癌的贝伐单抗……它们是通过识别肿瘤上相对特异标志，进而激活免疫系统中的杀伤性细胞或补体把肿瘤直接消灭。这就是绝大多数抗体药物治疗肿瘤的原理。

最近最受欢迎的抗肿瘤明星药物 PD-1 抗体也属于抗体药物的范畴。PD-1 抗体和其他抗体药物的作用机制完全不同。狡猾的肿瘤可以通过产生一些抑制物质来麻痹免疫系统，有些肿瘤甚至有特殊的武器。它的细胞膜上有一种名为 PDL-1 的分子，可以抵抗免疫细胞。肿瘤通过 PDL-1 逐渐诱导杀伤细胞上一种名为 PD-1 的分子的表达。一旦结合，它就会激活免疫细胞的自杀机制，导致它们失去攻击肿瘤的能力。这就像汽车上的刹车，简单地说，这意味着肿瘤细胞使用 PDL-1 对 PD-1 施加刹车。

因此，科学家发明的 PD-1 抗体与免疫细胞的 PD-1 结合，相当于松开了刹车。此时，杀伤淋巴细胞将重新获得杀伤肿瘤的能力，这是 PD-1 治疗肿瘤机制的显著差异。

大多数免疫疗法的临床副作用相对较小，但 PD-1 相对独特，因为它将 PD-1 抗体注射到身体激活的杀伤性免疫细胞中，使其可控性相对较弱。因此，一旦 PD-1 治疗有效，患者的免疫系统就会被激活并释放大量细胞因子，从而引发“细胞因子风暴”。所谓的细胞因子风暴实际上是一种严重的免疫或炎症反应。

免疫系统被过度激活，导致免疫细胞和癌细胞之间发生强烈火灾。细胞因子是免疫细胞发射的子弹之一，最初控制在一定范围内，并在不伤害平民的情况下巧合地杀死癌细胞。然而，如果战斗过于激烈，火焰熊熊，流弹横飞，就有可能烧毁房屋，杀死无辜的难民，甚至伤害自己的友军。这就是细胞因子风暴，其中最重要的细胞因子是白介素-6、白介素-8、白介素-10、白介素-1 和干扰素α 等。因此，在使用 PD-1 的过程中，我们需要找到控制免疫激活引起的“细胞因子风暴”的方法。当然，接受 PD-1 抑制剂治疗的患者经历细胞因子风暴的情况相对罕见。

细胞治疗：

免疫治疗第三类就是细胞治疗。利用患者血液提取免疫细胞，在体外增殖，特异性培养，然后将其回输到人体，以达到杀死肿瘤细胞的目的。

我们体内有许多抗肿瘤细胞成分，增加它们的数量也可以增强身体的抗肿瘤效果。同样，免疫细胞治疗对患者的身体状况也有基本要求，这与培养细胞的最终数量和活性有关。

特异性细胞疗法，如 CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等，目前大多处于安全性和有效性的初步研究中；广谱性细胞疗法，如 NK、CIK 和 DC-CIK，已经研究了近三十年，有相对充分和彻底的实验数据。NK、CIK、DC-CIK 细胞治疗结合常规治疗，可有效降低常规治疗的副作用，促进免疫细胞输注，快速恢复免疫功能，有效清除残留肿瘤细胞，延长患者生存期，达到 1+1>2 的效果！

在过去的两年里，有一种非常流行的细胞治疗方法，叫做 CAR-T 技术，它是一种人工制造的杀伤细胞。我们知道，在杀死细胞时，它们需要能够找到肿瘤的靶点，但在人类免疫系统中，能够准确识别肿瘤的靶细胞仍然非常少。因此，科学家们正在考虑有没有可能为这些杀伤细胞配备一双眼睛、装上一根天线，以更准确地识别肿瘤细胞，从而提高杀伤的准确性和效率。因此，科学家们将能够识别 B 细胞的抗体或 TCR 基因蛋白装载到杀伤细胞中，以治疗难治性淋巴瘤，并通过临床试验取得了巨大成功。因此，CAR-T 技术已经成为细胞治疗的一个非常重要的分支。

发表在《Oncotarget》上的一项荟萃分析研究总结了中国人群中 29 项 CIK/DC-CIK 细胞治疗临床研究的结果。DC-CIK 免疫疗法用于 20 项试验，其余 9 项试验使用 CIK 细胞，共纳入 2610 例结直肠癌患者，1300 例接受 CIK/DC-CIK 联合一线化疗，1310 例患者接受单纯化疗。

在 29 项研究中，接受联合治疗的患者（联合组）的总生存率（OS）和无病生存率（DFS）高于单独接受化疗的患者（单独化疗组）。联合组患者的完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）显著升高，而疾病进展率显著降低。在 CIK/DC-CIK 处理后，CD3+、CD3-CD56+、CD3+CD56+ 和 CD16+CD56+ 细胞的百分比和 CD4+/CD8+ 比值显著增加，有助于提高患者的抗肿瘤能力。

大数据显示，将一线化疗与免疫细胞相结合，可以有效增强患者的抗肿瘤能力，提高患者的生活质量，显著提高病情缓解率和疾病控制率，具有良好的治疗效果。

细胞采集和回输的时间越早，自体免疫细胞的活性就越强，联合使用效果最好。我们中国人勤俭节约，把好事存到最后的习惯性思维未必是正确的选择。请相信科学，相信统计，积极预防和抗击癌症，不要错过治疗的最佳时机！

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