近日，美国德克萨斯大学的 M.D.安德森癌症中心发表了关于 CAR-T 细胞治疗的 6 项总结，详细介绍了 CAR-T 细胞疗法在临床上所遇到的问题以及该如何解决。

自 2015 年 M.D.安德森癌症中心的首个 CAR-T 细胞治疗临床试验启动以来，它已经为数百名癌症患者提供了有效的治疗。多年来，通过大量的临床试验，已经发现 CAR-T 细胞可以通过训练加强患者的免疫系统来发现和杀死癌细胞。

CAR-T 细胞疗法：首先，从癌症患者的血液中提取能够保护自己免受癌细胞攻击的 T 细胞，然后在实验室中通过添加一种称为嵌合抗原受体或 CAR 的蛋白质来改变细胞，这种蛋白质充当导航系统，帮助 T 细胞追踪并杀死癌细胞，这些改变后的 T 细胞，现在称为 CAR-T 细胞，然后将制备的 CAR-T 细胞增殖并重新注入患者的血液。

到目前为止，全球共有 8 款 CAR-T 产品获批上市。其中，FDA 批准上市的有 6 款，中国国家药品监督管理局批准上市 2 款。通过使用 CAR-T 细胞疗法，许多癌症患者取得了显著的效果，一些患者甚至完全消除了癌症。

美国德克萨斯大学（The University of Texas）的 M.D.安德森癌症中心通过大量 CAR-T 细胞治疗癌症的研究总结发现了 6 件事。

总结 1：副作用可能很严重，但可以控制

与其他癌症治疗一样，CAR-T 细胞治疗也会产生副作用。最常见和最严重的副作用之一是细胞因子释放综合征（CRS），也称为细胞因子风暴。当免疫系统对注射的 CAR-T 细胞的反应过于强烈时，就会出现这种情况。当这种情况发生时，患者会出现轻微的流感样症状，如发烧、乏力、肌肉酸痛等，还可能出现更严重的症状，如血压下降、组织缺氧，甚至器官衰竭。

细胞因子释放综合征是 CAR-T 细胞治疗早期的一种特殊个例副作用。然而，据了解，一种用于青少年关节炎的 IL-6 受体拮抗剂——Tocilizumab，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗 CRS，其可迅速逆转细胞因子释放综合征的发生。

另一个副作用是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：研究发现，接受 CAR-T 细胞治疗后出现 ICANS 的患者体内的细胞因子显著升高，大脑中内皮受体的激活导致血脑屏障的破坏，进而在大脑中引起巨大的炎症反应。患者可能会出现严重的神经系统症状，如定向力、计算能力下降，甚至失语。尽管 CAR-T 细胞治疗诱导 ICANS 的确切机制尚不清楚，但目前已有治疗 ICANS 最有效的治疗方法——糖皮质激素，大多数出现 ICANS 并发症患者会在几天内康复。

Sherry Adkins 是一名高级执业护士，负责 M.D.安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤科 CAR-T 细胞的临床试验，她目睹了这些副作用。她意识到：越早干预并发症，癌症和并发症患者的预后越好。并发症的出现并不能阻止将 CAR-T 细胞疗法用于癌症的治疗中。

总结 2：越早接受治疗，预后结果越好

过去，CAR-T 细胞疗法通常被用作癌症治疗的最后手段，并且只被批准用于化疗和干细胞移植失败的患者。现在，CAR-T 细胞疗法的应用范围已经扩大，并开始用于已接受过一种无效治疗的患者。一些早期临床试验数据表明，CAR-T 细胞疗法在治疗某些癌症方面优于其他疗法。

M.D.安德森癌症中心的 Sattva Neelapu 博士领导开展了一项临床试验——ZUMA-12。将患有大 B 细胞淋巴瘤患者分为两部分，一部分患者在治疗初始时就接受了 CAR-T 细胞治疗，而另一部分患者在肿瘤初期没有接受 CAR-T 细胞疗法。研究发现，一开始就接受 CAR-T 细胞治疗的大 B 细胞淋巴瘤患者的完全缓解率远高于肿瘤初期未接受 CAR-T 的患者。根据这项临床试验的结果可见，CAR-T 细胞疗法很快将成为某些癌症的首选治疗方法。

总结 3：可用于治疗更多患者

最初，为了达到 FDA 批准的临床注册标准，适用于 CAR-T 细胞治疗的癌症患者需要满足严格的要求，例如：在规定的年龄范围内，没有合并或合并轻症慢性疾病，没有服用会干扰试验的药物，没有怀孕，肝肾功能无异常等，这些标准可能排除了许多需要且只能从 CAR-T 细胞疗法中获益的癌症患者。

M.D.安德森癌症中心 Loretta Nastoupil 博士领导开展的临床试验表明，不符合 CAR-T 细胞治疗资格标准的患者和符合标准的患者在接受 CAR-T 细胞治疗后，都显示出良好的治疗效果。此后，患者不再需要接受标准评估来获得 CAR-T 细胞治疗，这也挽救了更多肿瘤细胞已发生扩散的患者的生命。

总结 4：需加强抗癌作用的持久性和有效性

研究发现，许多癌症患者通过 CAR-T 细胞疗法完全治愈，但一些患者在治愈后出现复发。目前仍无法确定治愈后癌细胞复发的原因，考虑可能是治疗性 CAR-T 细胞在患者体内耗尽并停止抗癌作用；或者，未被使用的 CAR 嵌合抗原受体蛋白受到普通 T 细胞排挤；又或者患者体内的 CAR-T 细胞被患者的其他药物和治疗方式干扰。

目前，仍有许多问题亟待解决：

• 多次进行 CAR-T 细胞输注是否比一次更有效？

• 某些药物是否可以改善或恶化移植于癌症患者体内 CAR-T 细胞的持久性和有效性？

• 添加某些基因是否可以加强或减弱 CAR-T 细胞的抗癌能力和持久力？

关于 CAR-T 细胞持久性和有效性的研究是目前肿瘤相关研究领域的热门话题，许多正在进行的研究将不断更新我们的知识水平。

总结 5：治疗实体瘤的能力有限但正在改善

CAR-T 细胞疗法彻底颠覆了既往治疗血癌的方法，但其治疗实体瘤的能力仍然有限，可能的相关原因有：

• CAR-T 细胞难以区分肿瘤细胞和健康细胞；

• CAR-T 细胞靶向的蛋白质有时隐藏在肿瘤细胞中以逃避检测；

• 因为 CAR-T 细胞直接注入血液，更易接近血液中的癌细胞；

• CAR-T 细胞可能会在试图穿透实体瘤时被耗尽。

为了应对这些问题，研究人员正在努力克服这些挑战，并已在肺癌、乳腺癌和脑肿瘤方面取得了重大进展。目前，已开展大量 CAR-T 细胞治疗实体瘤的临床试验，相信很快就能看到 CAR-T 细胞疗法在对抗实体瘤方面的进展。

总结 6：临床应用供不应求

根据美国 M.D.安德森癌症中心的数据显示，美国每年至少有 6 万名血癌患者无法接受常规治疗，需要更多的 CAR-T 细胞来治疗此类患者。然而，目前 CAR-T 细胞的生产速度不够快，没有足够的制造商满足生产条件。同时，由于用于抗癌治疗的 CAR-T 细胞是基于每个患者自己的细胞定制的，这是一个缓慢的过程。

通常，患者的 CAR-T 细胞制备至少需要五到六周。然而，一些晚期癌症患者可能无法等待。因此，美国 M.D.安德森癌症中心的大量研究人员正在寻找其他替代方案，例如使用健康供体的 T 细胞进行大规模生产，然后冷冻 CAR-T 细胞即需即用。同时，在细胞制备技术方面，业界也在不断追求自动化、规模化的生产平台。

此外，我们可以考虑寻找其他潜在的抗癌细胞，如 CAR-NK 细胞（自然杀伤细胞）和 TCR（T 细胞受体）细胞疗法。Katy Rezvani 博士及其团队正在进行一项将 CAR 加入自然杀伤细胞（NK 细胞）的临床试验，他们取得了巨大成功。现在，研究团队正在进一步探索 CAR-NK 细胞用于治疗多种类型的实体瘤癌症。

综上所述，CAR-T 细胞疗法是一项可以挽救许多癌症患者生命的治疗方法。大量研究证实，接受 CAR-T 细胞治疗的癌症患者远期生存率显著延长，许多几乎没有生存机会的癌症患者也从 CAR-T 细胞疗法中获益。

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