癌症患者的NK细胞为何“失效”？普通人为何也会有NK细胞“失灵”时刻？

人们经常将 NK 细胞描述为天生的“癌症克星”，但在癌症患者体内，出现了另一种现象——NK 细胞的数量和活性突然下降，使它们在应对逐渐发展的癌症病变时束手无策。这是什么原因？除了癌症患者，普通人是否也经历过类似的 NK 细胞“失灵时刻”？

我们的身体其实一直处于“危险”之中。

在外部，肉眼看不见的细菌、病毒和病原体飘散在我们生活的每一个环境中，不断地觊觎我们的健康；在内部，每天大约有 6000 个新的癌细胞诞生，使人类每天五次面临患癌风险。

我们之所以大部分时间都生活在平静中，是因为我们的身体有一个内置的“医生”——免疫系统，它就像一支训练有素的军队，与不同的免疫细胞协同工作，消除日常危机。

而正是直径只有 15μm 的 NK 细胞冲上了抗癌的最前线，它们是免疫系统的“精英力量”。

它最大的特点是集免疫监测、免疫反应和免疫记忆于一体。它在免疫细胞中是一种罕见的存在，无需活化即可直接上阵杀敌。

同时，NK 细胞对几乎所有常见类型的癌症细胞都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。它创造了一个 NK 细胞杀死 27 个癌细胞的“英雄故事”。此外，NK 细胞还可以通过消除循环肿瘤细胞来抑制癌症转移。

然而，英勇的 NK 细胞也会有脱落的时刻。研究人员发现，在癌症患者中，他们自己的 NK 细胞已经改变了“面孔”，不再像往常一样无情而果断地杀死癌细胞。这是什么原因？

01

 被“磨平棱角”

癌症患者的 NK 细胞为何失效？

研究表明，NK 细胞的“变脸”与患者接受手术或化疗有关，这可能导致 NK 细胞数量急剧减少。然而，更深层次的原因也归因于肿瘤微环境（TME）。

狡猾如癌细胞，为了在人体内长期存活，它们在体内形成派系。它们将自主招募或重新编程非癌宿主细胞，并通过重塑血管系统和细胞外基质来协调支持肿瘤生长的微环境。

注：癌症发生、进展、侵袭、转移过程中肿瘤微环境代表性细胞类型

目前大多数人治疗癌症的想法都比较片面：癌细胞就是个坏东西，那就把这个坏东西直接干掉就好，其实：

 手术切掉癌细胞（好比割草）

 放疗破坏癌细胞（好比烧草）

 化疗/靶向治疗杀伤癌细胞（好比除草）

然而，光有这些方法是不够的（野火吹不尽，春风吹又生）。所以想要要解释清楚这个问题，咱们还是得先从肿瘤细胞的“种子土壤”学说说起。

如果把肿瘤细胞比作“种子”，那肿瘤微环境就是让“种子”得以生长的“土壤”，在肿瘤发生、发展的过程中起重要作用！

这种微环境高度复杂且不断进化，但它始终履行着滋养癌症细胞生长的使命。一方面，它促进肿瘤细胞的增殖、外渗和迁移。另一方面，它也成为免疫细胞的绊脚石，而免疫细胞是身体健康的守护者。

研究表明，在 TME 中，NK 细胞仍然可以通过脱颗粒、ADCC 或 FASL/TRAIL 诱导的细胞凋亡来消除肿瘤，但其活性也受到 TME 中各种免疫抑制机制的限制。

• 免疫抑制分子下调 NK 细胞功能

  典型的代表是 TGF-β，这种多效性细胞因子可以下调 NK 细胞的各种功能，包括细胞因子分泌、脱颗粒、代谢和 mTOR 信号传导。在急性髓细胞白血病（AML）和结肠癌的临床前模型中也证实了抑制 TGF-β 能保留 NK 细胞的抗肿瘤活性。

• 缺氧废除 NK 细胞活性

  90% 的实体瘤内处于缺氧状态，这对癌细胞没有影响，癌细胞可以在无氧和有氧环境中“两栖”生存（甚至使癌症细胞更容易扩散）。然而，它会导致 NK 细胞失灵，据说在低氧浓度区域，NK 细胞的活性几乎被消除。

• 瘤内 NK 细胞膜突起减少，降低抗癌功效

  在这一点上，图像是相当直观的。肿瘤内丝氨酸代谢的失衡导致 NK 细胞中膜鞘磷脂（SM）水平下降，使其难以形成膜突起。在显微镜下，肿瘤内部的 NK 细胞表面变得光滑，没有触手，它们失去了与外界交流的能力。它们不能识别肿瘤细胞，也不能与癌症细胞形成免疫突触，从而失去抗癌功效。

  

  注：图片从左至右依次为外周 NK 细胞、肝脏 NK 细胞和肿瘤内的 NK 细胞。三者表面突触数量对比明显，瘤内 NK 细胞即使有个别突起存在，也相对较短，长度在 40-130 纳米之间。

在经历了数量的急剧下降、活性的丧失和严重的功能损害之后，尽管 NK 细胞过去在对抗癌症方面非常有效，但它们无法在癌症患者中发挥其全部力量。我们也就不难理解，为什么许多癌症患者发现他们的 NK 细胞很难抵抗癌症的扩散。

更令人担忧的是，NK 细胞功能障碍不仅发生在癌症患者身上，即使是普通人在一生中也不可避免地会遇到这样的时刻。

02

 质量断崖下跌

人人都要经历的 NK 细胞“困境”

网上流传着一个可怕的预言：“只要我们活得足够长，每个人都会得癌症。”

这句话并不准确，但年龄确实是癌症的一个危险因素。根据中国癌症中心 2022 年发布的数据，癌症的发病率将长期随年龄增长而上升，男女新发癌症病例高峰将在 60-79 岁。

那么，为什么老年人患癌症的概率更高？在这一点上，癌症战士的 NK 细胞也是得背锅的。

与所有细胞一样，NK 细胞也会随着年龄的增长而变化，但与绝大多数淋巴细胞不同，衰老会增加 NK 细胞的数量，并导致其亚群比例的变化。

注：淋巴细胞总数在 60 岁后开始发生显著下降，T 细胞和 B 细胞也是如此，但是 NK 细胞和 NKT 细胞的数目却明显增加。

NK 细胞分为两个亚群：CD56^bright和CD56^dim。前者可以产生丰富的细胞因子，后者具有更强的细胞毒性。两者都发挥着各自的作用，但衰老破坏了比例的和谐，导致在肿瘤免疫中发挥更重要作用的 CD56^brightNK 细胞比例下降。尽管 CD56^dimNK 细胞的比例有所增加，但它们的活性明显低于以前。

因此，对老年人 NK 细胞状况的简单总结是，数量增加了，但质量没有跟上。

2020 年，一个来自欧洲、亚洲、非洲和北美的国际联合研究小组证实，衰老会影响 NK 细胞的表型和功能，并补充说，高龄也会导致更多功能失调的 NK 细胞积累。

这对老年参与者产生了深远的影响，导致了残酷的后果，如慢性病毒感染、恶性肿瘤、心血管疾病的风险增加，以及疫苗效力下降。

这也给尚未步入老年的现代人敲响了警钟——没有人能逃脱衰老，NK 细胞衰竭几乎是每个人的必经之路。在日本核废水的反复排放和地球环境的外部破坏中，我们如何保护自己免受癌症的侵袭？

03

远离癌症

NK 细胞疗法显神通

远离癌症是普通人和癌症患者的共同愿望。随着免疫细胞疗法的迭代和成熟，这一愿望终于开始实现，即使是 NK 细胞掉的链子，也能依靠 NK 细胞疗法再度“站起来”。

• 回输NK细胞，为免疫增援

  这是为那些想远离癌症的普通人准备的。及时补充体内 NK 细胞和改善稳定的内部环境是当今临床上使用的最方便的免疫增强方法。

  通过收集我们自己的免疫细胞，在体外培养，将其数量增加到一定水平，然后将其输回人体，这种方法也很容易理解。整个过程可能看起来很简单，但它所能带来的好处是可观的。

  首先，它可以预防和对抗癌症。既然体内 NK 细胞质量不足，就派遣更多健康的增援部队来监测细胞是否发生突变以及是否癌变。据称，这些高活性的 NK 细胞甚至可以在癌细胞仍在体内循环未“着陆”时杀死它们，从而大大降低人们患癌症的风险。

  其次，它可以延缓衰老。细胞也会衰老，通常衰老的细胞会被免疫细胞清除。然而，随着免疫系统的衰老，它会向周围区域分泌一堆与年龄相关的分泌表型（SASP），导致低水平的慢性炎症，最终导致身体衰老。如果能及时将 NK 细胞重新引入体内，增强身体消除衰老细胞的能力，就能缓解身体的亚健康状态，达到延缓衰老的目的。

  2016 年，《自然》杂志发表了美国梅奥诊所分子生物学家家 Baker 的研究成果，证实了以 NK 细胞为主的免疫细胞通过清除衰老细胞，可以使动物的寿命延长 20%-30%。

  

  因此，我们应该认识到，健康的 NK 细胞也是一种宝贵的生物资源。如果我们能在青春时期储存高度活跃的 NK 细胞，并在老年时使用它们，这也是一种特殊的健康保障，使我们即使面对“不断上升”的癌症发病率曲线也能保持冷静。

• NK 细胞疗法：攻克实体瘤的希望

  前一段时间，120 万元的 CAR-T 治疗将全世界的注意力集中在了 T 细胞上。但 CAR-T 细胞治疗的主战场是血肿，而在实体瘤方面，NK 细胞治疗已经显示出其优势。

  面对肺腺癌，NK 细胞与第二代靶向药物阿法替尼联合治疗可以显著提高治疗效果，有效率从 16.7% 提高到 75%！中位 PFS 从 6 个月增加到 9 个月。值得注意的是，本研究中纳入的 EGFR 阳性患者此前曾接受过第一代靶向药物吉非替尼的治疗，且均存在耐药性。

  面对棘手的黑色素瘤，圣路易斯华盛顿大学医学院的动物实验表明，使用自然杀伤细胞可以将小鼠肿瘤缩小到几乎无法检测的水平。在 21 天实验的大多数情况下，类似记忆的 NK 细胞阻止了肿瘤的复发。

  

  面对乳腺癌，《Clinical Cancer Research》的一项研究使用 NK 细胞和曲妥珠单抗联合治疗难治性 HER2 阳性患者。在 I 期研究中，22 名患者中有 12 名病情稳定（SD）；7 名受试者的 SD 持续到第四个周期。在 Ib 期研究中，9 名患者中有 5 名达到 SD，而队列 B 中有 1 名受试者达到部分缓解（PR）。

  这些研究证明了 NK 细胞治疗癌症的潜力，而研究人员并不满意，因为他们仍在开发增强型 NK 细胞——CAR-NK。

  其总体方法与 CAR-T 相似，但一些科学家认为 CAR-NK 具有更多的肿瘤杀伤途径，更适合攻击具有不同抗原表达的肿瘤细胞（实体瘤通常具有不同的抗原表达）。对人体来说，它的毒副作用更小，抗肿瘤效果更好。由于缺乏 IL-1 和 IL-6 等炎症因子的分泌，它甚至不会引发细胞因子风暴。因此，CAR-NK 也被认为是继 CAR-T 之后最受期待的工程细胞疗法之一。

  CAR-T 细胞疗法的创始人之一 Carl June 博士公开表示，“我正在逐渐认识到 NK 细胞作为 CAR 修饰的效应细胞在安全性、标准化和模块化方面的优势。它们可能在癌症治疗中具有更大的潜力。”

  

  注：免疫学家 Carl June 医学博士看好 CAR-NK 细胞疗法的前景

  多年来，越来越多的临床试验也证明了这一点。2020 年 2 月，德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心的研究人员在《NEJM》杂志上发表了针对 CD19 的同种异体 CAR-NK 细胞疗法 I/II 的临床试验结果。在参与这项临床研究的 11 名患者中，8 名（73%）患者对 CAR-NK 治疗有反应，7 名患者完全好转，未观察到显著的毒性作用。

  2023 年 11 月，位于澳大利亚的细胞治疗上市公司 Chimeric Therapeutics 公布了其使用技术源自希望之城的 CLTX CAR-NK 细胞疗法 CHM1301 治疗实体瘤的临床前试验数据。

  在卵巢癌中，与第一代 NK 细胞疗法 CHM0201 相比，最新疗法的杀伤能力提高了约 260%，而在胰腺癌中，细胞的杀伤能力增加了近 300%。这些数据导致该公司股价相应上涨 35%，这对未来充满了希望。

  类似的数据还有很多，一切似乎都在表明，随着 CAR-T、CAR-NK 等细胞疗法的不断迭代和更新，攻克百病之王癌症已经是黎明破晓时。

  

  注：目前临床已开展多项 CAR-NK 临床试验，且疗效不错

总之，我们不难理解 NK 细胞治疗对普通人群和癌症患者的意义。它可以遵循“缺什么，需要什么”的原则，强化普通人体内紧迫的 NK 细胞，也具有通过 CAR 修饰转化为抗癌超级英雄的潜力，对抗实体瘤。在世界各国科学家的共同努力下，我们相信人类战胜癌症的能力将达到更高的水平，更多的人将能够通过 NK 细胞治疗实现更充实的生活。

免责声明：我们尊重原创，也注重分享。图文来源网络，版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其它问题，请联系我们删除！