什么是肿瘤微环境?

自从古埃及的纸莎草被记载有癌症以来，在 4000 多年的历史中，我们对癌症的理解不断创新。癌症细胞的扩散就像蒲公英在风中飞舞。它漂浮在哪里，种子就到哪。

肿瘤微环境，即癌症位于人体内的环境，已逐渐成为人类研究和征服癌症的重要方向。越来越多的研究者开始关注癌症与人类微环境——肿瘤微环境的关系。

01 肿瘤微环境概述

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞发生和存在的内部环境，不仅包括肿瘤细胞本身，还包括周围的成纤维细胞、免疫和炎症细胞、血管细胞等其他细胞（癌症相关基质细胞和免疫细胞），以及相应细胞的分泌产物（如细胞因子和趋化因子）和细胞外基质（ECM）中的非细胞成分。如果将肿瘤比喻为建筑物，那么建筑物所在的社区及其邻居就是肿瘤微环境。

注：微环境调控肿瘤复发转移

肿瘤的生长和转移与其周围环境密切相关。如果肿瘤细胞是一颗“种子”，那么肿瘤周围的微环境为肿瘤生长提供了土壤。在肿瘤发展过程中，肿瘤微环境不是“沉默的旁观者”，而是“癌症进展的积极促进者”。肿瘤微环境的主要特征是缺氧、慢性炎症和免疫抑制，它们相互补充，共同促进肿瘤细胞的发育和生长。

02 肿瘤微环境中的细胞组成

当肿瘤发生时，局部免疫细胞是构成“肿瘤微环境”的主角。肿瘤微环境中的免疫细胞包括T 细胞、B 细胞、NK 细胞、DC 细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和 MDSCs 等。但是，不要以为所有的免疫细胞都是爱恨分明、立场坚定的“执法者”。事实上，他们经常不分青红皂白，甚至“为虎作伥”。

肿瘤的形成取决于这些免疫细胞的“政治立场”。是肿瘤微环境改变了免疫细胞，还是免疫细胞改变了微环境，值得思考！

1. 适应性免疫细胞 

• CD8+T 细胞是用于抗肿瘤免疫的效应细胞。CD8+T 细胞可以通过其 TCR 与癌细胞表达的 MHC 肽复合物结合来特异性识别癌细胞。TCR 参与后，CD8+T 细胞通过颗粒酶和穿孔素介导的凋亡或 FASL-FAS 介导的细胞死亡破坏靶细胞。在肿瘤中，可以观察到许多不同的 CD8+T 细胞状态。通常，肿瘤内的 CD8+T 细胞表现出功能障碍或衰竭的表型。CD8+T 细胞主要负责杀死肿瘤细胞，是在肿瘤微环境中产生抗肿瘤免疫反应的主要力量。属于正义的力量，但容易使 T 细胞衰竭。

• CD4+T 细胞可以影响其他免疫细胞；特别有助于有效的 CD8+T 细胞反应。CD4+T 细胞在肿瘤微环境中发挥双重作用。特别是，CD4+T 细胞的 Th1 亚型帮助 CD8+ 细胞和 B 细胞，并通过产生 IFN-γ 和 TNF-α 直接杀伤癌症细胞发挥抗肿瘤功能。另一方面，Th2 亚型分泌促进肿瘤功能的抗炎物质。CD4+T 细胞主要识别肿瘤细胞并释放 IFN-γ，通过刺激其他因素促进 CD8+T 细胞的活化、增殖和杀伤功能。属于正义的力量，除了 Treg。

• 调节性 T 细胞（Treg）是 CD4+T 细胞的高度免疫抑制亚群，是免疫稳态的看门人。Tregs 可分为胸腺来源的 Tregs 和外周诱导的 Tregs。在肿瘤中，Treg 可以抑制有效的抗肿瘤免疫。Treg 靶向肿瘤治疗目前正在研究中，但 Treg 在预防自身免疫性疾病方面发挥着至关重要的作用，这使其具有挑战性。属于反派力量，Treg 细胞可以抑制过度的免疫反应，也可能促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

• B 细胞是体液免疫的关键。在肿瘤中，B 细胞可以通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体激活发挥抗肿瘤作用。B 细胞可存在于瘤内三级淋巴结构（TLS）中，通过抗原呈递促进 T 细胞活化。B 细胞还可以通过分泌抗炎和促血管生成介质、免疫复合物和补体激活来促进炎症和免疫抑制，从而支持肿瘤生长。免疫抑制性 B 细胞亚群（Breg）参与免疫耐受。

2. 髓系免疫细胞

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是一种具有促肿瘤和抗肿瘤功能的高度可塑性免疫细胞群体。TAM 来自不同的来源（卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞或骨髓来源的浸润巨噬细胞）。此外，多种来源的 TAM 在肿瘤中共存。TAM 的促肿瘤功能包括促进血管生成、免疫抑制、转移形成和治疗耐药性。同时，TAM 还可以通过直接吞噬癌症细胞或激活抗肿瘤免疫反应来对抗癌症进展。属于两面派力量，可杀敌，亦可资敌。

• 中性粒细胞是血液中最丰富的免疫细胞。除了募集原发性肿瘤外，中性粒细胞还经常积聚在携带肿瘤的宿主的血液和远处器官中。根据 TME 的适应症和成熟状态，中性粒细胞可以发挥抗肿瘤或促肿瘤功能。普遍存在的中性粒细胞有助于远处器官的免疫抑制和细胞外基质（ECM）重塑，从而促进转移生态位的形成。中性粒细胞在肿瘤中的多样性和可塑性是一个深入的研究课题。属于两面派力量，可杀敌，亦可资敌。

• 单核细胞在血流中循环并迁移到组织中分化为巨噬细胞和树突状细胞。单核细胞亚型包括经典单核细胞、非经典单原子电池和中间单原子电池。在肿瘤中，单核细胞起着促进和抗肿瘤的作用。单核细胞可以产生杀死肿瘤和刺激自然杀伤细胞的物质。然而，在 TME 中，单核细胞有助于免疫抑制、ECM 重塑、血管生成和肿瘤细胞浸润。属于两面派力量，可杀敌，亦可资敌。

• 树突状细胞（DC）是抗原呈递细胞，对启动和调节适应性免疫反应至关重要。通过整合 TME 的信息并将其传递给其他免疫细胞，特别是 T 细胞，DC 细胞可以形成抗肿瘤免疫。然而，肿瘤反过来限制和操纵 DC 细胞的活性以逃避免疫控制。开发 DC 疫苗是癌症研究的一个活跃领域。属于正派力量，DC细胞是免疫系统的间谍部队，冲在前线收集敌军信息。

• 肥大细胞是介导宿主防御并通过组胺、细胞因子和趋化因子的快速脱颗粒维持体内平衡的粒细胞。肥大细胞以其在过敏和自身免疫中的作用而闻名，但它们也可以浸润肿瘤。肥大细胞根据不同的微环境刺激，发挥促进和抗肿瘤的作用。肥大细胞可以直接靶向肿瘤细胞，但主要调节其他免疫群体和内皮细胞的募集和活性。

• 嗜酸性粒细胞因其在过敏性疾病和寄生虫感染中的作用而闻名。最近的研究发现嗜酸性粒细胞在 TME 中起着越来越重要的作用。嗜酸性粒细胞具有通过释放细胞毒性分子直接杀死肿瘤细胞的能力，还可以调节肿瘤血管系统和 TME 的免疫成分。因此，嗜酸性粒细胞同时具有促肿瘤和抗肿瘤功能，这取决于微环境。

• 骨髓源性抑制细胞（MDSC）是一种异质性骨髓细胞群，由（未成熟的）单核细胞和中性粒细胞组成，具有较强的免疫抑制能力。这些细胞在癌症患者和小鼠癌症肿瘤模型中增殖，它们在 TME 中的存在与不良临床结果相关。MDSC 通过旁分泌信号传导和细胞-细胞接触机制抑制 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC 细胞。属于反派力量，MDSC是一群乌合之众，能力不可小觑，可以抑制各类的免疫反应并帮助肿瘤逃避免疫监控。

• 血小板是来源于骨髓中巨核细胞的细胞质片段。血小板没有细胞核，在血液中含量丰富，这对血液凝固至关重要。血小板通过一系列不同的机制促进肿瘤的进展和转移。血小板与循环肿瘤细胞（CTC）结合，保护它们免受身体压力和免疫攻击。血小板还释放促血管生成和抗血管生成介质，这些介质与内皮细胞结合，并通过内皮细胞调节血管生成和血管完整性。血小板通过激活骨髓细胞促进肿瘤相关炎症和免疫逃避。

3. 适应性和先天性免疫细胞

• 自然杀伤细胞（NK 细胞）是具有细胞毒性的先天性淋巴细胞。NK 细胞——缺乏 MHC I 类表达的细胞识别和杀伤细胞。肿瘤内的循环和 NK 细胞水平可以预测癌症患者的生存率。NK 细胞具有较强的抗癌能力；然而，进展中的肿瘤通过各种机制逃脱了 NK 细胞的清除，如抑制性受体的上调、NK 细胞细胞毒性的降低以及免疫抑制性骨髓细胞和 Treg 的动员。目前，人们越来越重视 NK 细胞的治疗。属于正派力量，和 CD8+T 细胞很相似，但 NK 细胞不需要经过特训，可直接杀伤肿瘤细胞。

• iNKT 细胞是 CD1d 限制性脂特异性 T 淋巴细胞，可以连接先天免疫和适应性免疫，并根据组织分布调节各种免疫功能。INKT 细胞可以通过直接杀死肿瘤细胞或协调促肿瘤或抗肿瘤免疫细胞的活性，在肿瘤免疫监测中发挥作用。肿瘤相关的免疫抑制可以使 iNKT 细胞的活性偏向于更多的调节功能。

• γδT 细胞是一种非常规 T 细胞，表达 γδTCR，但不表达 αβTCR，独立于 MHC 识别靶抗原。不同的亚群具有不同的功能，γδT 细胞发挥相应的作用或调节功能。在肿瘤中，γδT 细胞可能通过产生细胞因子如 IL-17 来抑制抗肿瘤免疫反应，从而促进疾病进展。γδT 细胞还可以通过 TCR 或 NK 受体相互作用介导的直接细胞毒性或产生效应分子来诱导抗肿瘤免疫。

• 先天性样淋巴细胞（ILC）是存在于组织中的异质性免疫细胞，在适应性免疫和先天免疫的交叉点上发挥作用。除了 NK 细胞外，ILC 还包括 ILC1、ILC2 和 ILC3。ILC 缺乏抗原特异性受体，通过分泌各种细胞因子和其他炎症介质来发挥其免疫调节功能。在肿瘤中，ILC 起相反的作用。不同类型的肿瘤和 TME 具有不同的 ILC 亚群和激活表型。我们对不同 ILC 亚型在肿瘤中的作用的理解仍然非常有限。

4. 基质细胞和外基质

• 肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤基质的重要组成部分。CAF 由不同的亚型组成，具有较强的可塑性。在肿瘤中，CAF 发挥多种相反的功能。CAF 合成并重塑 ECM，从而改变其机械特性并改变癌症细胞和免疫细胞的行为。CAF 影响血管生成，具有较强的免疫调节能力，有助于癌症免疫逃逸。它相当于肿瘤微环境中的人，是肿瘤实体形成和发展的重要组成部分，是肿瘤细胞最强大的盟友。

• 脂肪细胞存在于许多组织中，以脂肪的形式储存能量。肥胖是各种类型癌症的主要危险因素。肿瘤相关脂肪细胞正在成为导致癌症类型的主要因素。它们释放游离脂肪酸、激素、细胞因子、脂肪因子和生长因子，影响 TME 中的癌症细胞和宿主细胞。脂肪细胞和癌症细胞之间存在代谢物和氨基酸的正交换。癌症相关脂肪细胞具有较强的免疫调节能力。它们通过产生骨髓细胞的化学引诱剂来促进低度慢性炎症，从而促进肿瘤的发生。

• TME 中存在神经元和神经纤维。研究表明，神经元有助于肿瘤的发展。神经周浸润（PNI）是癌症细胞沿神经局部延伸的过程。通过相互旁分泌信号，TME 中神经元和癌症细胞之间存在活跃的串扰。神经元释放神经递质、神经营养蛋白和趋化因子，刺激癌症细胞干燥，抗凋亡，促进癌症细胞增殖。TME、中枢神经系统和颅外器官炎症和免疫反应的神经调节是癌症研究的一个活跃领域。

5. 血管细胞

• 血管内皮细胞（EC）形成排列所有血管的单细胞层。肿瘤相关内皮细胞表现出异质性和可塑性，控制蛋白质、细胞、氧气和液体进入周围组织的途径。排列肿瘤血管的 EC 与正常 EC 不同。肿瘤相关 EC 中低水平粘附分子的表达会导致屏障功能受损，而抑制性免疫检查点分子的表达增加有助于免疫抑制。

• 淋巴内皮细胞（LEC）形成淋巴管壁。在 TME 中，淋巴管不仅为血管，还为癌症细胞提供病原体传播。LEC 是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的直接调节因子。LEC 可以呈递肿瘤抗原和免疫检查点分子。

• 周细胞，也称为壁细胞，包围血管并嵌入血管基底膜，与 EC 相邻。它们支持血管系统的成熟和渗透。在肿瘤中，外周细胞与 EC 相互作用的损伤会导致肿瘤血管系统的渗漏和功能障碍。周细胞还通过旁分泌信号机制与其他基质细胞和癌症细胞相互作用，调节 TME。

肿瘤微环境是肿瘤生存的“土壤”。肿瘤的生长和转移与其周围环境密切相关。肿瘤细胞与肿瘤微环境相辅相成，肿瘤微环境的异质性与肿瘤患者对免疫治疗反应的差异密切相关。

肿瘤微环境的存在提高了肿瘤细胞的增殖、迁移和免疫逃逸能力，从而促进了肿瘤的发生和发展。研究表明，肿瘤微环境与免疫治疗的疗效密切相关，对肿瘤免疫微环境进行分类可以更好地指导临床治疗，实现精准医疗。

免责声明：

我们尊重原创，也注重分享。图文来源网络，版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其它问题，请联系我们删除！