行业巨头瞄准的外泌体，目前最受欢迎的研发方向是什么？

随着人类的进步和发展，越来越多的前沿科学研究正在进入人们的日常生活，不断被人们所知所用。近年来，一种纳米级的细胞囊泡——外泌体（exosome）受到了科学家的广泛关注。

外泌体是直径约为 30-150nm 的纳米级囊泡，来源于细胞内吞过程中形成的内体，然后从细胞释放到细胞外空间。几乎所有细胞都能分泌外泌体。如果这个外泌体恰好由干细胞分泌，则称为干细胞外泌体。如果它是由肿瘤细胞分泌的，它被称为肿瘤细胞外泌体。

2013 年，外泌体因获得诺贝尔医学奖而广为人知，将外泌体研究推向了前所未有的新高潮。外泌体在体液中广泛存在及易获得性等特点被誉为液体活检"新秀"，已成为疾病精确诊断和治疗研究的热点。

01 外泌体的概念

外泌体最早是在 1983 年体外培养的绵羊红细胞上清液中发现的，可以由各种细胞分泌。起初，外泌体被认为是细胞成熟过程中通过调节膜功能释放的多余膜蛋白。它们是清除细胞碎片和清除细胞表面分子的细胞器。直到后来，科学家们才发现外泌体是细胞之间重要的通讯介质，从而影响细胞和组织的生理活动。

细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs） 是体内细胞之间远距离通信的一种手段。目前，它主要分为三类：外泌体、微囊泡和凋亡小体，外泌体是临床研究的主要焦点。外泌体就是细胞外囊泡的一种。自此，外泌体的研究成为国际研究热点，相关研究步入快车道。据统计，Pubmed 收录的与外泌体研究相关的文章数量逐年增加，进展迅速，呈现出强劲的增长趋势。让我们来探索外泌体最热门的研究和发展方向。

注：近十年外泌体研究相关文章数量

02 外泌体用于组织修复再生

干细胞外泌体已成为研究热点，这可能与干细胞研究的蓬勃发展有关。间充质干细胞外泌体（MSC-exo）具有免疫调节、抗炎、抗纤维化、抑制氧化应激及增强血管生成等作用。这主要取决于所涉及的蛋白和核酸组分。例如，MSC-exo 富含糖酵解相关酶，可以增加 ATP 的产生，减少细胞死亡，还含有细胞因子（VEGF、TGF-β1）。IL-6、IL-10 和 HGF 有利于血管生成和免疫调节。

• 2018 年 5 月，美国食品药品监督管理局批准了 Aegle 的第一份细胞外囊泡临床试验申请，并开始在烧伤患者身上进行临床试验。通过分离纯化 MSCs 分泌的细胞外囊泡，用于治疗严重的皮肤病，包括烧伤和大疱性表皮松解症。

• 2019 年 6 月，United Therapeutics 宣布其基于外泌体治疗支气管肺发育不良（BDP）的 I 期试验获批开展。

• 2020 年 1 月，Exopharm 宣布了其在人类临床试验中的首次给药，成为第一家测试外泌体愈合伤口能力的公司。Exopharm 的 Plexaris 产品是一种无细胞血小板外泌体制剂，在临床前动物研究中改善了伤口闭合并减少了疤痕。

干细胞外泌体可以促进皮肤伤口愈合：促进局部巨噬细胞从促炎 M1 型转化为抗炎 M2 型，从而帮助组织修复，抑制肌成纤维细胞分化和过度纤维化，减少疤痕形成。间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌信号传导将携带细胞因子、核酸等信号的外泌体传递给邻近的靶细胞，促进损伤部位的修复。

03 外泌体用于肿瘤诊断

所有细胞都能分泌外泌体，大量外泌体存在于体液和间质中。外泌体被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的多种病理状态的潜力。

对于个性化和精确医学的检测，使用体液（主要是血液和尿液）进行液体活检正迅速获得关注，因为它不仅方便，而且对患者的危害最小。在液体活检中，主要分析循环肿瘤细胞（CTC）、游离 DNA（cfDNA）和外泌体。外泌体是开展液体活检的最佳候选者，因为它们具有高稳定性，并且易于从尿液或血液中收集。

miRNA 在体内发挥调节作用，因此被认为具有诊断生物标志物的潜力。外泌体miRNA 富集的变化可以反映生理病理变化。肿瘤特异性循环外泌体 miRNA 已被开发成为癌症早期诊断的生物标志物。据报道，miR-23b-3p、miR-10b-5p 和 miR-21-5p 是非小细胞肺癌（NSCLC）患者有希望的预后生物标志物。同样，外泌体也含有来自宿主细胞的蛋白质，使其成为生物标志物的潜在来源。除了 miRNA 和蛋白质外，癌症患者的外泌体 lncRNA 也被定义为一种新的肿瘤生物标记物。

04 外泌体用于药物递送系统

目前，外泌体似乎已成为生物制药的下一个黄金赛道。科学家普遍认为，外泌体具有独特的生物学特性，可以作为药物递送载体。外泌体已成为基因治疗的潜在载体，它们的纳米尺寸和灵活性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障（BBB）等。与脂质体制剂相反，外泌体是天然存在的外分泌型膜囊泡，具有低毒性和良好的人体耐受性。此外，外泌体的归巢能力表明其在药物递送中的潜在用途。例如，黑色素瘤的外泌体优先进入前哨淋巴结，这种归巢能力可以用作药物的靶向递送。

外泌体天然适合运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码 RNA、线粒体 DNA 和基因组 DNA。利用这一点，外泌体可以用于递送 siRNA 和其他药物（如亲脂性小分子）。例如，抗炎剂姜黄素、抗癌剂阿霉素和紫杉醇等被装载到外泌体中，用于治疗相应的疾病。

基于外泌体的药物传递系统在癌症治疗中具有很大的优势，因为它们可以将免疫原性和毒性降至最低。研究表明，基于外泌体递送系统的阿霉素的治疗功效大大增强，对主要器官系统（尤其是心脏）的不良反应显著减少。

05 外泌体用于肿瘤免疫疗法

外泌体在疾病治疗中具有许多优点和不可否认的价值。人们对探索肿瘤中的免疫紊乱非常感兴趣，包括基于外泌体的肿瘤免疫疗法，这有望诞生抗癌疫苗。

源自肿瘤的外泌体可以携带抗原，并已被用作针对肿瘤的免疫反应的特异性刺激来源。B 细胞分泌的外泌体表达了 MHC-II，从而激活 CD4+T 细胞，而 DC 细胞分泌的外泌体则表达 MHC-I，从而激活 CD8+T 细胞。

这些免疫细胞来源的外泌体可以在临床前试验和人体试验中展示了可诱导抗肿瘤免疫力，包括结肠直肠癌、转移性皮肤癌和非小细胞肺癌等。在临床试验的第一阶段，DC 外泌体用于治疗晚期非小细胞肺癌/转移性黑色素瘤患者，显示抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。在恶性神经胶质瘤患者中，负载肿瘤外泌体的 DC 细胞有效地产生对抗自体肿瘤细胞的抗肿瘤反应。

腹水衍生的外泌体与 DC 细胞/肿瘤细胞衍生的外泌体一样有效，可以敏化 DC 细胞和 CTL 细胞，并在体外杀死自体肿瘤细胞。结直肠癌患者腹水中产生的外泌体与 GM-CSF 联合使用可有效诱导晚期结直肠癌患者有效的 CEA 特异性抗肿瘤免疫。

来源于肿瘤的外泌体也表现出促进肿瘤反应的强烈免疫反应。肿瘤细胞外泌体可以抑制 T 细胞和 NK 细胞的活化，促进 Treg 细胞的功能（如携带 PD-L1 的肿瘤细胞外泌体可以抑制 T 细胞功能，促进肿瘤生长）。除了 Treg 细胞外，肿瘤细胞外泌体还可以抑制 DC 细胞的活性，促进 MDSC 细胞的扩增。肿瘤细胞来源的外泌体也刺激巨噬细胞向促进癌症的 M2 期极化。

因此，外泌体在癌症治疗中是一把双刃剑，同时发挥免疫激活和免疫抑制功能。免疫激活作用主要取决于外泌体的抗原呈递，而免疫抑制作用主要取决其携带的配体（如蛋白质和miRNA等），这些配体可以抑制 CTL 细胞的活性或促进免疫抑制细胞的增殖。

随着技术的进步，外泌体越来越受欢迎，其应用也越来越广泛。外泌体是具有高生物活性的纳米级细胞囊泡，可以参与细胞之间的通讯，调节炎症水平，促进组织再生。

如今，许多公司正在开发外泌体治疗或诊断方法，针对纯天然和工程化的外泌体产品进行临床试验。毫不奇怪，许多细胞公司也在外泌体领域拓展。到目前为止，全球约有 40 家公司从事外泌体的治疗和诊断。

注：外泌体公司列表

目前，国内外都在进行相关研究。外泌体药物生产工业化（规模、纯度、成本、一致性和标准化）目前是一个重大挑战。我相信，在未来几年，从事外泌体产品开发的项目或企业数量将继续增加，最终外泌体的产品将走向商业化，使患者受益。

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