人体健康的“第一道防线”——NK 细胞

• NK 细胞是人体先天性免疫细胞的核心细胞，被认为是人体健康的“第一道防线”。

• 与同属先天性免疫细胞家族的中性粒细胞、巨噬细胞等相比，NK 细胞清除细菌、抵御病毒的范围更加广泛。

• 与获得性免疫细胞 T 细胞相比，NK 细胞在预见“敌人”入侵这件事上反应更加灵敏；同时“杀敌”更广谱，不仅限于杀伤肿瘤细胞，更在抵御病毒，抗衰老上有所建树。

• NK 细胞经改造后的 CAR-NK 杀瘤更精准，疗效显著，发展前景不亚于大红大紫的 CAR-T 疗法。

• 因 NK 细胞的“免疫记忆”功能，NK 细胞在肿瘤疫苗等领域被寄予厚望。

一、“全能型”NK 细胞

NK 细胞是人体免疫细胞大家族中的一个重要成员，常年战斗在保卫人体健康的第一道防线上，它不需要被激活就能直接上阵杀敌，因反应机警、杀敌广谱常被称为免疫军团里的“特警”部队，人体健康的“第一道防线”。

作为先天性免疫细胞，NK 细胞与其他 150 多种免疫细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物，是一种兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆三大功能于一身的“全能型”免疫细胞。

二、NK 细胞来源

NK 细胞确切的来源还不十分清楚，一般认为直接从骨髓中衍生，其发育成熟依赖于骨髓的微环境。小鼠和人的体外实验表明，胸腺细胞在体外 IL-2 等细胞因子存在条件下培养也可诱导出 NK 细胞。小鼠脾脏在体内 IL-3 诱导下可促进 NK 细胞的分化。NK 细胞主要分布于外周血中，占 PBMC 5～10%，淋巴结和骨髓中也有 NK 活性，但水平较外周血低。

由于 NK 细胞具有部分 T 细胞分化抗原，如 80～90%NK细胞CD2+，20～30%NK细胞CD3+（表达 CD3ζ 链），30%NK细胞CD8+（α/α）和 75～90%NK细胞CD38+，而且 NK 细胞具有 IL-2 中亲和性受体，在 IL-2 刺激下可发生增殖反应，活化 NK 细胞可产生 IFN-γ，因此一般认为 NK 细胞与 T 细胞在发育上关系更为密切。

三、预防癌症：精准排查癌细胞，不错过一个漏网之鱼

与其他免疫细胞不同，NK 细胞在识别肿瘤机制上有它特有的方式，甚至可以对其他免疫细胞“遗漏”掉的癌细胞进行精准的“排查”与歼灭。

我们人体每天都会产生约 6000 个癌细胞，负责日夜“监视”这些癌细胞的就是以 NK 细胞为主的先天性免疫细胞，但总会有“漏网之鱼”，这是因为癌细胞在不断变异，扰乱视线，让一些免疫细胞（中性粒细胞、DC 细胞、巨噬细胞等）无法正确识别并杀死癌细胞。

这个扰乱视线的标志物就是癌细胞独有的表达物质 MHC-1 类分子，只有在癌细胞表达这个分子时，一些免疫细胞才得以识别出。

但狡猾的癌细胞在生长的早期就会降低 MHC-1 类分子的表达，用来避开免疫系统监视，然而，这种调节会激活 NK 细胞，让 NK 细胞在早期就能发现和消灭癌细胞。

▲MHC-1 对 NK 细胞的抑制作用

NK 细胞的工作机制是，如果细胞表达的 MHC-1 类分子正常，KIR（抑制性杀伤细吧免疫球蛋白样受体）表达正常，NK 细胞就不工作。相反，如果 MHC-1 类分子下调，KIR 表达降低，NK 细胞就容易被激活，一些被激活的 NK 细胞受体，如 NKG2D、NKp30、NKp46 和 NKp44，可以识别靶细胞上表达的应激诱导配体，从而为 NK 细胞杀伤靶细胞提供积极的信号，开启杀伤模式。

所以，当具有表达 MHC-1 类分子较少或缺失的细胞，NK 细胞就被激活，这就是“抗癌第一道防线”的真面目。

四、抗击癌症：最有效的广谱抗癌细胞

NK 细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和 MHC 限制性，在机体其它免疫细胞(如 T、B 细胞)功能低下时，NK 细胞的作用尤为重要!

NK 细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而 NK 细胞的杀敌方式也不拘泥于一种，它的抗癌机制非常多样。

除了被激活释放细胞受体来对抗外敌，NK 细胞还可以通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞；同时还可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；另外，NK 细胞还能够与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

这些都是 NK 细胞抗癌的作用机制，由于 NK 细胞抗癌的广谱性，近年来关于 NK 细胞用于治疗各种癌症的研究也越来越多。

在最新的研究中，NK 细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗效果。

▲目前正在进行的NK细胞临床试验

▲NK细胞疗法疗效显著

2008 年，美国拉什大学医学中心的研究人员将外源扩增的 NK 异体细胞注入到黑色素瘤患者体内，结果发现，注入注入 NK 细胞后，该患者左上颈部肿瘤的体积明显降低（从 3.15cm×2.54cm 减小至 2.46cm×1.76cm）。同时，该研究也为外源扩增的 NK 异体细胞是否可以大规模应用于治疗黑色素瘤提供了一定的理论依据。

▲NK细胞治疗前后对比图

五、抗衰老：清除“僵尸细胞”，延长寿命 20%-30%

我们都知道，人的衰老是由于构成人体基本单位的细胞衰老造成的，随着年龄增长，那些停止生长的细胞在体内不断积累，形成毫无用处的“僵尸细胞”，久而久之会引起衰老相关疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、组织/器官纤维化、糖尿病、骨质疏松症、自身免疫性疾病等等。这些疾病都具有非常高的发病率及死亡率，是人类死亡的重要因素。

衰老是体内“僵尸细胞”堆积的结果，作为先天性免疫细胞的核心细胞， NK 细胞正是清除衰老细胞的绝对主力军。

2016 年 2 月 4 日《自然》杂志刊登了一篇美国梅奥诊所分子生物学家 Baker 的最新成果：以 NK 细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长 20%-30%。

这些结果还证实，清除这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、保持组织和器官功能，甚至是延长健康寿命的一个有吸引力的方法，且无明显副作用。

NK 细胞“杀敌”迅速，可在 5 分钟内将衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞、病毒侵染细胞歼灭，同时可以活化吞噬细胞，增加它对衰老细胞的清理能力，高效密集地保卫我们的身体不受侵害，从而达到延缓衰老、保持年轻态的目的。

另外，还有研究显示，与健康人相比，癌症患者体内的 NK 细胞活性通常有明显的降低，因此，有效增加 NK 细胞数量，提高细胞活性被认为是可以直接提升癌症患者免疫力的重要因素。

论文指出，随着年龄增加，特异性免疫中发挥细胞免疫功能的 T 细胞不管是在数量上，还是功能上均发生不同程度的降低；而 NK 细胞尤其在维持老年人健康上，保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用。

随着科学界对 NK 细胞更深入的研究，NK 细胞的应用范围越来越广泛。在日本，NK 细胞回输作为肿瘤治疗和抗衰保健的有效手段已经常态化；在美国，有关 NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK 细胞也已走上临床研究之路。

尽管 NK 细胞被赋予了更多期望，在抗肿瘤领域展现出非凡前景，但仍然也存在一些问题和挑战，相信随着科学不断发展，NK 细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用。

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