巨噬细胞的“双面人生”：是天使，也是魔鬼

巨噬细胞，人类免疫系统的精灵。既能“上天”吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌等外来侵略者；又能“入地”吞噬和消灭肿瘤细胞、自身衰老和死亡的细胞，并能发挥机体的免疫防御、免疫自稳、免疫监视功能的抗原递呈细胞。

说起巨噬细胞你的第一印象可能是：白细胞，吞噬，M1/M2。其实，巨噬细胞的作用可不仅仅是充当免疫细胞，巨噬细胞在发育，组织重塑，伤口愈合，血管生成和新陈代谢中的作用巨大。然而，巨噬细胞也可能是造成疾病进展的“罪魁祸首”。

01 巨噬细胞简介

巨噬细胞的基本功能是通过吞噬作用帮助组织清理异物，维持机体的生态平衡。

在稳态条件下，单核细胞分化为组织驻留巨噬细胞（RTMs），通常存在于各种组织中。RTMs 的分化基于组织微环境的长期互动，具有独特的适应性和“可塑性”。RTMs 不仅可以在组织中发挥吞噬作用，还可以对组织中的各种信号做出反应。

在疾病状态下，RTMs 的供应不足，单核细胞被募集到炎性组织中并分化为单核细胞衍生的巨噬细胞。由于不同的分化环境，它们在功能和表型上与 RTMs 不同。在这些不同的环境中，分化的巨噬细胞亚群状态的差异突出了发育起源在体内稳态和疾病过程中的重要性。

▲巨噬细胞的基本职责

02 天使：维持机体稳态平衡

• 体内的清道夫

  作为组织巡视员，巨噬细胞可以感知并清除受损或死亡的基质或上皮细胞。破骨细胞释放酸性磷酸酶和溶酶体蛋白酶，帮助清除降解的骨基质。不同组织的 RTMs 有助于在细胞发育和清除过程中清理细胞核和碎片。有趣的是，巨噬细胞还主动控制免疫应答的程度。例如，腹腔内的 RTMs 可以使用丝状伪足包围或“掩盖”细胞碎片，以避免引起不必要的创伤性炎症反应。

• 神经网络的守护神

  巨噬细胞是中枢和外周神经系统的盟友。除了吞噬死亡的神经细胞外，小胶质细胞在管理神经元方面具有更广泛的功能。例如，在神经血管系统中，小胶质细胞调节血液流动并为神经细胞提供营养。在大脑发育的早期，大脑 RTMs 与突触可塑性、学习和记忆有关。在外围，神经元和 RTMs 是盟友，互惠互利。

• 保持血管完整性

  血管和心脏周围的 RTMs 维持心脏功能和周围组织的血管张力。心脏 RTMs 不仅刺激血管生成和心肌细胞的增殖，还通过内吞受体从心脏中去除废弃的线粒体，从而保持心脏的传导性和代谢健康。血管周围巨噬细胞（PVM）可以调节血管通透性，吞噬血液中的大分子，为血管组织提供蛋白质。

• 筑牢病原微生物第一道防线

  巨噬细胞的核心功能是建立抵御病原体的第一道防线。肺泡巨噬细胞不仅应捕获和控制被细菌或病毒感染的细胞，还应避免大量促炎单核细胞和中性粒细胞对组织的不必要破坏。急性炎症反应也可导致原驻留巨噬细胞的死亡或损伤。浸润的单核细胞将分化为 RTMs，以控制感染，并在“战争”后期参与组织修复和稳定性维持。

  

▲稳态下不同组织内巨噬细胞群的组成

03 魔鬼：单核来源巨噬细胞促进疾病进展

组织浸润的单核巨噬细胞分化为单核巨噬细胞，但其分化环境处于疾病状态，与原始“土著”巨噬细胞的生长环境不同。因此，他们往往成为推动疾病进展的“罪魁祸首”。

• 神经退行性疾病

  浸润中枢神经系统的炎性单核细胞与多种神经炎性疾病有关。单细胞技术发现单核细胞致病亚群或小胶质细胞促进神经相关疾病的进展。因此，鉴定其特定的分子程序将有助于我们更准确地了解其表型的基本机制，并为解决致病性炎症的根本原因提供策略。

• 呼吸系统疾病

  在感染新冠肺炎患者的肺部，血液中存在单核源性巨噬细胞。在抗原呈递和组织损伤修复中，这些单核来源的巨噬细胞不能复制肺泡驻留巨噬细胞的功能，它们的大量浸润将导致患者出现更严重的症状。在临床治疗中，通过保留肺泡中原有的驻留巨噬细胞，可以平衡具有功能障碍的单核衍生巨噬细胞的毒性，以达到治疗效果。

• 心血管疾病

  在动脉粥样硬化疾病中，炎性单核细胞继续在早期斑块中积累，并破坏晚期斑块的内皮层。减少单核细胞上的趋化因子受体（如 CCR2 和 CX3CR1），减少斑块负担。这些证据有力地证明，炎症性单核细胞衍生的巨噬细胞在促进血管疾病进展中起着核心作用。

• 肠道疾病

  固有免疫功能障碍的个体更容易患肠道疾病，如炎症性肠病（IBD）。肠道驻留巨噬细胞的功能障碍和未成熟促炎单核细胞的浸润促进了 IBD 疾病的发展。了解由单核细胞巨噬细胞驱动的 IBD 的发病机制，并将其转化为消除和抑制炎症的状态，将有助于缓解 IBD。然而，它们的完全耗竭也可能损害肠道巨噬细胞的适当补充。因此，有必要发挥其潜在的有益特性并抑制有害影响。

• 肝病

  Kupffer 细胞在肝脏中的存活取决于肝细胞提供的微环境。ROS 和脂毒性物质的积累会导致肝细胞损伤，并破坏库普弗细胞赖以生存的生态环境。浸润组织中的单核细胞将补充肝脏中的库普弗细胞。然而，真正的原始肝脏驻留巨噬细胞的 Kupffer 细胞表型不能完全复制，这导致对非酒精性脂肪性肝炎的脂肪毒性的免疫反应不足。

• 癌症

  不同的巨噬细胞亚群在肿瘤进展和抗肿瘤免疫调节中发挥着不同的作用。RTMs 在肺和胰腺腺癌的发展中起作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肺泡巨噬细胞促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化，激活 Treg 细胞和成纤维细胞，促进肿瘤的进展和侵袭。研究发现，单核来源的巨噬细胞的分子过程与阿尔茨海默病中的巨噬细胞相似。单细胞技术可以更好地分析组织中的驻留巨噬细胞和单核衍生巨噬细胞，并可以作为不同肿瘤的治疗靶点。

  

巨噬细胞对身体中几乎每个器官的发育和功能都至关重要。它们存在于胚胎发育的早期阶段。在疾病条件下，局部组织会收集循环的单核细胞，并分化成单核细胞衍生的巨噬细胞，以取代死亡的 RTMs，从而去除病原体和受损细胞。与“和平”环境不同，生活在原始组织中的巨噬细胞从胚胎发育阶段开始分化，单核细胞衍生的巨噬细胞的分化和成熟是在功能失调或受损的组织微环境中进行的。这些“魔鬼”可能会阻碍组织愈合，促进组织损伤和纤维化。这两种分化环境中的巨噬细胞具有不同的分子表达程序。

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