面对人生第二次“断崖式衰老”，间充质干细胞可以起到那些作用？

今年 8 月，斯坦福大学的研究人员在《自然-衰老》杂志上发表了一项研究，发现人体在4 0 多岁和 60 多岁时会经历剧烈的衰老变化，人们在这个年龄突然感觉变老了。

60 岁以上是人生第二次“悬崖般衰老”的年龄点。此时，与免疫调节、氧化应激、碳水化合物代谢、肾功能、心血管疾病等相关的分子发生了显著变化。在这个年龄段，人体最危险的衰老也会发生——免疫衰老。

免疫衰老是一种不可避免的现象，涉及免疫系统随着年龄的增长而重塑。免疫衰老的特征包括初始免疫细胞数量的减少、记忆细胞的相对增加以及血清中促炎细胞因子水平的增加，这些因素共同削弱了身体的免疫防御能力。65 岁以上的个体感染率较高，癌症发病率较高，疾病死亡率增加，疫苗效力降低。目前，还没有有效的治疗措施来改善免疫衰老。

由于免疫力减弱，老年人更容易受到严重感染。与年轻患者相比，65-74 岁的患者感染社区获得性肺炎的风险增加了 21%，败血症和菌血症在老年人中也更常见。

其次，作为衰老的直接结果，免疫系统处于持续的亚临床炎症状态，这可能会进一步加剧各种疾病，包括心血管疾病（心肌梗死、高血压、动脉粥样硬化）、认知障碍（阿尔茨海默病、帕金森病）、类风湿性关节炎和代谢性疾病（II 型糖尿病）等。

近年来，间充质干细胞（MSCs）因其优异的免疫调节特性和极低的免疫原性而显示出作为对抗免疫衰老和促进免疫系统再生的治疗工具的巨大潜力。MSCs 不仅可以调节免疫细胞的平衡，还可以通过其多向分化能力促进受损组织的修复和再生，为延缓免疫衰老过程提供了新的希望。

最近，一篇题为“Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Rejuvenation of the Aging Immune System”的综述文章发表在《International Journal of Molecular Sciences》期刊上发表。本文全面回顾和分析了间充质干细胞在衰老免疫系统再生领域的研究进展，强调了它们在恢复免疫系统功能和提高机体抗病能力方面的巨大潜力，为未来的研究和应用提供了方向。

免疫衰老的原因：

• 线粒体活性氧（ROS）：线粒体是细胞的“能量工厂”，但在能量产生过程中会产生副产物——活性氧（ROS）。适量的 ROS 对细胞信号传导和生理功能至关重要，但过量则会导致氧化应激。随着年龄增长，机体清除 ROS 的能力下降，导致线粒体 ROS 水平升高，进而损伤细胞成分，加速衰老进程。

• 氧化应激：长期暴露于氧化应激环境下，细胞内的蛋白质、脂质和 DNA 等关键分子会受到损伤。这种损伤不仅削弱了细胞的正常功能，还触发了持续的炎症反应，如 NF-κB 和 IL-1β 等炎症因子的激活，进一步加剧了免疫系统的负担和衰老。

• 端粒缩短：端粒是染色体末端的结构，随着细胞分裂而逐渐缩短。T 细胞作为免疫系统的重要组成部分，其端粒缩短尤为显著，这限制了 T 细胞的增殖能力和寿命，导致免疫细胞池的老化。

• 胸腺退化：胸腺是 T 细胞发育和成熟的关键场所。随着年龄增长，胸腺组织逐渐退化，减少了 T 细胞的生成和输出，特别是初始 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的数量显著下降，影响了免疫应答的多样性和效率。

• 自噬受损：自噬是细胞自我清理和修复的重要机制。在衰老过程中，由于氧化应激等因素的累积，自噬功能受损，导致细胞内废物和受损组分的积累，影响免疫细胞的正常功能和寿命。

• 表观遗传改变：表观遗传变化包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等，它们通过影响基因的可及性和表达模式，调控免疫细胞的分化和功能，从而参与免疫衰老的调控。

• 基因组不稳定性：基因组不稳定性是衰老和癌症的共同特征。持续的 DNA 损伤、核膜缺陷和线粒体 DNA突变等因素导致基因组稳定性下降，增加了基因突变和染色体异常的风险，进而影响了免疫细胞的正常功能和免疫应答的准确性。

• 细胞衰老：在衰老过程中，衰老细胞逐渐积累并失去正常功能。这些细胞表达衰老相关分泌表型（SASP），释放促炎因子和生长因子等信号分子，加剧了局部和全身的炎症反应，促进了免疫系统的进一步衰老和功能障碍。

间充质干细胞：恢复老化的免疫系统，改善健康

与年龄相关的免疫力下降的原因之一是间充质干细胞随着年龄的增长而衰老，它们维持免疫系统的能力逐渐减弱。尽管间充质干细胞具有多能性，但它们在人体内的数量有限，例如，间充质造血干细胞仅占骨髓单核细胞的 0.001% 至 0.01%。因此，该研究表明，间充质干细胞的体外扩增和注射剂量的优化对于维持和增强间充质茎细胞在体内的作用是必要的。

图注：显示了与炎症性疾病和衰老相关的潜在“炎症标志物”，这些标志物可用于验证间充质干细胞治疗的功效。

研究证实，MSCs 通过分泌各种可溶性因子（如 TGF-β、PGE2、IDO、HGF、NO 等）和直接细胞介导的相互作用来调节免疫反应、控制炎症状态并减少促炎细胞因子的表达。此外，MSCs 可能通过促进自噬和减少氧化应激来改善免疫细胞的功能。这些机制为治疗与年龄相关的炎症性疾病提供了新的思路。在老年患者中进行的临床试验表明，MSCs 能够显著改善患者的身体机能和炎症状况。

Golpanian 等人和 Tompkins 等人通过静脉注射不同剂量的异基因间充质干细胞，在老年患者中进行了 I 期和 II 期临床试验。这些研究监测了 6 个月的不良反应，以及患者的身体功能和 TNF-α 水平。

两项研究表明，静脉输注 MSCs 后，患者的循环 TNF-α 水平降低，身体功能显著改善，治疗患者未出现严重不良事件。

间充质干细胞改善免疫老化的未来思考

间充质干细胞在修复衰老免疫系统方面的实际效果和未来的转化应用涉及多种因素，例如由于间充质细胞来源不同而导致疗效不一致的可能性、药物递送方法的选择、细胞制备过程的差异等。

尽管 MSCs 治疗在减少炎症标志物方面显示出潜力，但其长期生存和功能仍需进一步探索。此外，确定最佳剂量和优化治疗策略是目前研究的重点。同时，有必要关注 MSCs 对代谢组和脂质生物标志物的影响，以进一步提高治疗效果。

总之，MSC 疗法在免疫衰老领域显示出巨大的潜力，但仍需要克服许多局限性和挑战。未来的研究应侧重于优化 MSCs 的来源、给药方法和治疗策略，以实现最佳的治疗效果。同时，加强对 MSCs 作用机制的深入探索，将有助于我们更好地了解它们在免疫衰老中的作用，并为开发新的治疗方法提供科学依据。

免疫衰老是一个免疫系统功能随着年龄的增长而逐渐衰退的过程，导致抵抗力减弱、易感疾病和患慢性疾病的风险增加，如心脑血管疾病、癌症和糖尿病。免疫细胞功能的下降，特别是 T 细胞增殖和反应能力的下降，使老年人更容易受到病原体的侵袭，恢复缓慢。研究表明，间充质干细胞疗法是恢复衰老免疫系统的一种有前景的方法。间充质干细胞可以安全地减少炎症标志物，恢复 T 细胞库，改善炎症性疾病的组织病理学。随着临床实践的发展，人们相信间充质干细胞将为免疫衰老和虚弱领域带来更大的突破。

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