距离上市越来越近！中国有望迎来间充质干细胞治疗中风的时代！

近年来，间充质干细胞在中风治疗中的临床应用有序开展。5 款基于中风的间充质干细胞新药 IND 已在中国获批，部分项目已进入 II 期临床阶段。随着临床试验的发展，中国有望迎来间充质干细胞治疗中风的时代。

那么，间充质干细胞治疗中风的原理是什么？是否有使用间充质干细胞治疗中风的临床数据？

最近，发表在“Molecular Neurobiology”上的一篇题为“Paracrine Effects of Mesenchymal Stem Cells in Ischemic Stroke: Opportunities and Challenges“的新综述阐述了干细胞在治疗缺血性中风方面的新进展。今天，我们将根据这些文献来了解它。

01 治疗中风需要与时间赛跑

众所周知，尽管医学领域取得了发展和进步，但中风仍然是全球死亡和残疾的主要原因。中国缺血性中风的区域分布如下图所示。黑龙江、吉林、云南、西藏等地区发病率较高。

中风，又称“脑卒中”，缺血性脑卒中导致死亡的主要原因是脑组织缺氧和缺少葡萄糖。脑组织进行无氧糖酵解促进乳酸积累和酸中毒，导致脑细胞中的线粒体肿胀，出现功能障碍，细胞内 Ca2+ 超载，导致体内活性氧过多，从而引起缺血性级联反应。

通过释放 TNF-β，IL-6，IL-12 等炎症细胞因子破坏血脑屏障，引起血管源性水肿，使外周炎症细胞进入脑实质，导致神经元死亡。除了影响缺血区的神经元外，缺血区的星形胶质细胞和小胶质细胞也会受到相应的损伤。

目前，在中风症状出现后 4.5 小时内使用组织凝血酶原激活剂（t-PA）进行血管再通是唯一被 FDA 批准用于急性缺血性中风治疗的药物。在这个狭窄的治疗窗口之外，静脉注射 t-PA，尤其是延迟溶栓，会增加水肿、颅内出血（ICH）和出血性转化（HT）并发症的风险。因此，缺血性中风发生后，最需要的是开发新的治疗策略，以降低死亡率并恢复神经功能缺陷。一些研究表明，基于干细胞的治疗可能是扩大治疗窗口的答案（如下图所示）。

02 间充质干细胞治疗中风的机制

在过去的二十年里，干细胞治疗已被确立为一种很有前途的治疗策略。间充质干细胞具有显著的可塑性和独特的特性，是治疗中风的理想细胞。越来越多的证据表明，MSCs 的治疗潜力与 MSC 衍生的分泌体和外泌体等产物密切相关，以促进内源性再生潜力并恢复中风后失去的神经元功能。接下来，将介绍间充质干细胞治疗中风的三种机制。

机制一：修筑机体的“军队”

MSCs 可以分泌血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、血管生成素-1（Ang-1）、Ang-2 和 IL-6，用于促进血管再生，存活神经元的神经活性以及轴突再生长的能力。

其中，VEGF 可以调节内皮细胞的增殖、迁移、出芽活性以及未成熟血管的形成。Ang-1 与内皮细胞上的 Tie-2 受体相互作用，磷酸化 Tie-2 本身，并最终通过 Ang1-Tie2 信号轴促进新血管的成熟和稳定。

其次，MSC 还可以通过介导 Trk 受体与神经营养因子（如 NGF 和 BDNF）之间的相互作用和激活 PI3K/Akt 信号通路来促进神经元的存活。

机制二：MSC 的“法宝”——细胞外囊泡（EV）

除了通过 MSCs 分泌的可溶性因子进行经典的信号转导外，细胞外囊泡（EV）也发挥着至关重要的作用。EV 通常根据其大小和来源分为外泌体、微泡（MV）和凋亡小体。

外泌体是最小的 EV，直径为 30-150 纳米。它由质膜通过内体途径产生，然后形成细胞内囊泡，通过胞吐作用释放到细胞外空间；MV，也称为胞外体或脱落囊泡，是由质膜直接向外出芽产生的膜囊泡，大小从 100 nm 到 1 μm 不等，取决于不同的来源；凋亡小体是由凋亡细胞产生的一种 EV，大小从 1-5 μm 不等，包裹着死亡细胞的碎片。EV 的生物合成和释放可能受到各种细胞外刺激的影响，包括缺氧。

一项体外研究表明，与正常氧气条件下的 EV 相比，缺氧条件下的 MSC-EV 表现出血管形成管增加，并且这种血管生成特性主要由 EV 介导，而不是其他可溶性因子介导。静脉注射这些 EV 可以缓解缺血性中风小鼠的神经功能缺损，减少梗塞体积，并增加缺血纹状体和皮质的微血管长度。

机制三：减少外来“入侵者”的伤害

有研究表明，间充质干细胞可抑制细胞毒性 T 细胞的活化和增殖，增强调节性 T 细胞的增殖和功能，抑制 B 细胞的增殖及功能，抑制自然杀伤细胞的增殖与功能，抑制树突状细胞的成熟表型和活化。

这样一来，MSC 可以减少炎症反应的产生，从而在一定程度上保护血脑屏障免受侵袭。

此外，间充质干细胞还可以通过分泌多种分子抑制细胞凋亡和保护正常脑细胞，包括 BCL-2、VEGF、HGF、IGF-1、STC1，以及 TGF-β、FGF 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。

此外，间充质干细胞除了直接抑制细胞凋亡外，还可以通过下调 Bax、Fas 和 caspase3 蛋白的表达和上调 Bcl-2 的表达来改善缺血/再灌注损伤。间充质干细胞对氧化应激损伤也有很强的抵抗力。MSCs 除了可以促进内源性抗氧化防御和清除自由基外，还可以通过改变线粒体生物能学、为受损细胞提供功能性线粒体以及通过分泌抗氧化因子（包括去乙酰化酶）抑制 ROS 进行免疫调节来发挥其抗氧化作用。

03 间充质干细胞治疗脑卒中的成功案例分享

2017 年，研究团队对 12 名缺血性中风患者进行了一项实验。将患者分为两组：接受静脉自体体外培养间充质干细胞的患者（MSC 组）和未接受静脉自体体外培养间充质干细胞的患者（对照组）。自细胞移植之日起随访 4 年。

这项研究的结果表明，在四年的随访基础上，静脉注射间充质干细胞可以改善缺血性中风患者的神经功能，且体外培养和扩增的间充质干细胞静脉移植是安全的，在此期间没有死亡或并发症。

2022 年 7 月，Oh Young-Bang 团队发表了一项临床试验，题为“Circulating Extracellular Vesicles in Stroke Patients Treated With Mesenchymal Stem Cells: A Biomarker Analysis of a Randomized Trial”。

在这项前瞻性随机对照试验中，缺血性中风患者以 2:1 的比例接受自体 MSC 静脉注射（MSC组，n=39）或标准治疗（对照组，n=15），并随访 3 个月。在间充质干细胞治疗前后采集连续样本，详细评估患者的扩散张量图像、静息状态功能性磁共振成像和神经可塑性。

这项临床试验首次表明，间充质干细胞可以显著增加缺血性中风患者的循环 EVs，这与运动功能改善和磁共振成像可塑性指数显著相关。

尽管最近 MSC 及其衍生物在缺血性中风模型中的治疗潜力和潜在机制方面取得了重大进展，但临床应用的许多问题仍有待回答。目前，MSC及 其衍生物在中风治疗中的临床应用仍面临许多挑战。

MSCs 的分离纯化技术，MSCs 的扩增，条件培养基（CM）的浓度、储存，如何进一步优化给药的体积、剂量、时间和给药途径等都是目前面临的问题。这些问题需要更多的研究来提供优化的治疗方案。

但不可否认的是，干细胞治疗给中风患者带来了新的希望。相信随着干细胞的不断发展，干细胞领域一定会在医学上开辟一条新的道路，缓解更多人的痛苦，带来新的明天！

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