Hallmarks of Cancer：癌症的十四大特征

不久前，瑞士 Agora 转化癌症研究中心的 Douglas Hanahan 教授根据 2011 年版介绍了四种新的癌症特征，以解释恶性肿瘤发生、发展和治疗响应特性的机制。

2022 年 1 月出版的国际顶级刊物 Cancer Discovery（IF=39）封面上是一个“金色指环”，指环侧面镶嵌的是肿瘤学经典综述系列的最新版本“Hallmarks of Cancer”，总结了 14 种主要癌症特征。

2000 年，麻省理工学院的 Robert A. Weinberg 教授和 Douglas Hanahan 教授在 Cell 杂志上联合出版了第一版“The Hallmarks of Cancer”。文章发表后，一时洛阳纸贵，立即成为该领域的经典综述，后来更是成为 Cell 杂志历史上被引用次数最多的综述之一（目前超过 37000 次）。

2011 年，两位教授对最初的六大癌症特征进行了更新和扩展，他们撰写的“Hallmarks of cancer: the next generation”也跟上了时代的步伐，至今仍在 Cell 杂志上发表，目前已被引用超过57000次。

十年过去了，现在 2022 年第三版“Hallmarks of Cancer”已经正式发布，第三版是 Hanahan 教授独作。据公开资料显示，Robert A. Weinberg 教授今年即将年满80岁，而 Hanahan 教授也已过古稀之年。祝愿两位教授健康长寿，我们也倍加珍惜这部“十年凝一篇”的佳作。

第一版（2000 年）：癌症 6 大特征

“癌症的 6 大特征”浓缩了过去一个世纪癌症研究的内容，建立了理解癌症不同表型的基本逻辑框架。肿瘤的发生和发展是渐进的、多步骤的。在将正常细胞转化为肿瘤细胞的过程中，这些标志性功能逐渐获得，并最终演变为恶性病变。

2000 版“癌症的 6 大特征”分别是：

1.自给自足的生长信号：如 H-RAS 致癌基因的激活。

2.对生长抑制信号不敏感：例如，视网膜母细胞瘤（Rb）基因（肿瘤抑制基因）缺失。

3.逃避凋亡：如产生 IGF 因子。

4.无限的复制潜力：如激活端粒酶。

5.持续的血管生成：如 VEGF 诱导物的产生。

6.组织侵袭和转移：如 E-钙黏蛋白的失活。

第二版（2011年）：癌症 10 大特征

该版本在原有的 6 大特征的基础上增加了 4 个新特征，即：细胞能量代谢的失控、逃避免疫清除、肿瘤促炎症作用、基因组的不稳定性和突变，并对原有 6 个特征概念的内涵和外延进行了一些调整。

这 4 个新特征考虑了肿瘤代谢、肿瘤免疫和基因组不稳定性在肿瘤发生和发展中的重要作用。在新增的特征中，前两个被定义为“初现特征”，尚未得到充分验证；后两者被定义为“赋能特征”，因为它们是肿瘤状态异常的结果。此外，作者还明确指出，肿瘤的发展不仅仅是肿瘤细胞的增加，还需要围绕“肿瘤微环境”来理解。

自上个世纪分子生物学发展以来，基础研究与新药开发密不可分。许多新药的研发都是基于对肿瘤独特的标志性分子事件的深刻理解，其直接靶向过程往往是一个关键节点（阿喀琉斯之踵，Achilles' Heel）。因此，作者以 10 种药物为例，进一步佐证了“癌症 10 大特征”所具有的实际意义。

1.“持续增殖信号”vs“EGFR 抑制剂”；

2.“避免生长抑制”vs“细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂”；

3.“逃避免疫清除”vs“激活免疫的抗CTLA-4单克隆抗体”

4.“无限复制的能力”vs“端粒末端转移酶抑制剂”；

5.“肿瘤促炎症作用”vs“选择性抗炎药物”；

6.“激活浸润和转移”vs“HGF/c-Met 抑制剂”；

7.“促血管生成”vs “VEGF 抑制剂”；

8.“基因组的不稳定和突变”vs“PARP 抑制剂”；

9.“抵抗细胞死亡”vs“诱导凋亡的 BH3 类似物”；

10.“细胞能量代谢的失控”vs“有氧糖酵解抑制剂”。

第三版（2022 年）：癌症的 14 大特征

在原有 10 个特征的基础上，增加了 4 个新特征，即解锁表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态性的微生物组和衰老细胞。

其中，表型可塑性和细胞衰老归于初现特征，需要进一步更全面研究和验证；表观遗传学重编程和微生物组多态性被定义为赋能特征，表明它们是肿瘤发展和获得其他特征的驱动因素。

新增的 4 大特征的具体内容如下：

1.解锁表型可塑性，而表型可塑性可以破坏细胞分化。作者将其分为三个方面：细胞去分化、细胞分化中断和细胞转分化。

2.非突变表观遗传学重编程：表观遗传是指 DNA 序列没有变化，但基因功能有可遗传的变化。它还包括三个方面：诱导表观遗传学重编程的环境机制、表观遗传学调控的异质性以及肿瘤微环境中基质细胞的表观调控。

3.多态性的微生物组，大量存在于结肠、其他黏膜及其连接部位，或肿瘤内部的微生物群落构成肿瘤的微生物组。肿瘤微生物组具有极高的多态性，在肿瘤的发生、发展和治疗响应中发挥着重要作用。

4.衰老细胞：细胞衰老通常被认为是一种不可逆转的抑癌性保护机制，可以维持组织内部环境的稳定。然而，越来越多的证据表明，在某些情况下，衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。然而，关于衰老作为肿瘤标志物的研究仍处于起步阶段，需要进一步广泛的验证和严格的审查。

癌症的概念化和特征化概括可以作为一种工具，将癌症表型和基因型的复杂性浓缩为一个简明的理论。随着对癌症发生和发展机制的深入了解，癌症的多种特性也表现出概念化为特征的潜力。在这些新特征中，表型可塑性和分化中断共同构成了一个独立的特征，而非突变性的表观遗传重编程和多态微生物群落构成了独特的、有助于其他的赋能特征。此外，来自不同来源的衰老细胞也可以被视为肿瘤微环境中具有重要功能的细胞类型，因此它们也被添加到“初现特征”中进行进一步研究。

癌症的多样性具有广度和范围，其多样性表现跨越了遗传学、细胞和组织生物学、病理学和治疗响应特征。癌症包含的各种疾病的多种表现形式都呈现出海量的“大数据”。对癌症特征的综合化概念将有助于逐步完善为一套科学理论。

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