柳叶刀子刊：新冠后疲劳比例高达 34.8%！原因和免疫细胞有关

目前，家家户户几乎都进入了“应阳尽阳”模式，周围的家人、朋友也已经纷纷"阳康"，慢慢回归正常生活。然而，有一种非常普遍的情况——即使在转阴后，身体仍然虚弱，脚步轻浮，容易疲劳。

事实上，除了感染新冠病毒时的一系列疾病反应外，我们更担心的是阳后的疲劳和其他疾病会持续多久？换句话说，是新冠后遗症。

01 长新冠，究竟是什么？

新冠后遗症更为准确的说法应该是“新冠急性后遗症”“新冠后症状”“慢性新冠综合征”，或者称“长期新冠肺炎（Long Covid）”。

现阶段，世界卫生组织（WHO）对“长新冠”的定义为：在新冠感染后 3 个月仍存在症状，至少持续 2 个月，且无法用其他诊断来解释；最为常见的是疲劳、呼吸急促和睡眠障碍或失眠。

因此，大多数阳康都经历过干咳、疲劳、呼吸急促等经历，还不能称之为长新冠肺炎，只是正常的恢复期（甚至是在感染后的急性期）。

当然，长新冠确实是存在的，但影响究竟有多大？

02 长新冠，占比有多少？

医学顶刊  JAMA  曾回答过这个问题。这项研究由 WHO 牵头以及全球各地的科学家合作完成，汇集了 54 项研究和 2 个医疗数据库，涵盖了 120 万名新冠感染者的数据。

结果显示：在感染新冠的 3 个月后，有 6.2% 仍存在至少一种症状；到感染的 1 年后，有 0.9% 还在经历新冠后遗症。

常见的长新冠肺炎症状有三种：约 3.2% 的持续疲劳，并伴有身体疼痛或情绪变化；3.7% 的持续呼吸道问题，主要症状为呼吸困难和持续咳嗽；还有 2.2% 的认知问题，健忘或注意力无法集中，即最近经常听到的脑雾。

▲ 长新冠比例

这项基于早期毒株的数据显示，有 6.2% 的新冠感染者会经历长新冠；而在奥密克戎感染潮中，长新冠的几率会降低 0.24-0.50（取决于上一针疫苗的接种时间）。

6.2%，即使是奥密克戎，也有 3% 的概率，约 1-4.7%，不高但不低。根据本研究中的 120 万阳性，有 3.7-5.6 万阳康将有一个长新冠，特别是在今天的新冠病毒感染者数量如此之多，每个人似乎都在打开盲盒，无法预测感染三个月后是否会发生。

然而，柳叶刀子刊  eClinicalMedicine  于 12 月 1 日发表了一篇针对长新冠的系统评价和 Meta 分析，涵盖 194 项研究和 735,006 名参与者，披露了个“骇人听闻”的数据：

无论是否住过院，在随访的 4 个月内（平均 126 天），至少 45% 的新冠感染者仍存在一种及以上的症状；最普遍的五个症状分别是疲劳（28.4%）、疼痛/不适（27.9%）、睡眠障碍（23.5%）、呼吸困难（22.6%）和活动受限（22.3%）。

即使在非住院的人群中，最常见的长新冠症状依旧是疲劳，该比例高达 34.8%！

▲非住院人群中长新冠各症状的比例

以上两篇综述也提醒我们，长新冠不容忽视，尤其是持续的身体疲劳。

03 长新冠，背后的机制？

以上研究均为基于大样本人群的调查，近日来自维也纳大学的研究团队发现了感染新冠病毒后触发长新冠之疲劳综合征的病理机制——过度的抗炎反应。

不同于经典的免疫炎症反应，在新冠病毒的侵略下，长新冠患者的体内出现了另一种抗炎模式，即交替极化巨噬细胞的主导疾病模式，直接诱发了长期疲劳综合征的发生。该研究于 12 月 2 日发表在 Cell子刊iScience 上。

在本研究中，研究员招募了三组参与者，每组 13 人，年龄和性别匹配：

1. 新冠病毒疫苗完全注射后至少三个月，未感染新冠病毒；

2. 至少三个月前感染新冠病毒，但入组时完全恢复，无症状；

3. 感染新冠病毒后至少三个月仍有疲劳，即长新冠患者（LCS）。

免疫激活标志物分析显示，LCS 组中既没有观察到上调的促炎细胞因子，也没有细胞因子的升高，甚至降到了相当低的水平。即，长新冠患者体内缺乏促炎活动和全身炎症。

本研究的首席作者 Christopher Gerner 表示，与健康组相比，LCS 患者体内检测到的急性炎症的关键标志处于较低水平，或根本无法检测到。换句话说，长新患者经历的不是传统的炎症现象。新冠肺炎引起的长期疲劳不是炎症，而是一种受影响的抗炎过程。

▲研究试验过程

那么，在新冠病毒的不断攻击下，LCS 患者体内究竟发生了怎样的变化，诱发了慢性疲劳综合征呢？

与健康对照组相比，学者进一步利用脂肪酸和氧化脂质分析找到了端倪，LCS 该组的血浆中含有较高水平的抗炎氧化脂。还有各种抗炎蛋白和代谢物。

而这一系列明显的炎症抑制分子特征，让研究者不得不想到了：在长新冠的患者体内，形成了交替极化的巨噬细胞。

人体中的巨噬细胞分为两类，经典活化的 M1 型巨噬细胞和选择性活化的 M2 型巨噬细胞。在新冠病毒的攻击下，常见的经典促炎性 M1 细胞转变为耐受性的 M2 细胞，导致抗炎模式的改变。

▲病理机制

正是在这种变化后的抗炎模式下，越来越多的抗炎模式 M1 型转为 M2 型，牛磺酸和刺桐碱的抗炎渗入物水平上升，但氨基酸和甘油三酯水平下降，酰基肉碱失衡。而刺桐碱是一种能自发诱导睡眠的化合物，体内水平越大，自然越容易疲劳，直接引起长新冠的疲劳综合征。

研究者表示，了解长新冠的病理学机制只是第一步罢了，希望在不久的将来，可以为这些“困于”长新冠的患者提供更多改善和治疗的手段！

04 干细胞治疗新冠后遗症

针对新冠病毒对患者多脏器的伤害，全球医疗专家团队一直在努力探索更有效的康复方式，而有带着“修复”“再生”光环的干细胞为人类修复感染新冠病毒患者脏器损伤创造了可能。

（1）干细胞抗新冠的优势

干细胞有一个非常显著的特性——免疫调节特性，可以调节如抗原提呈细胞、T 细胞、B 细胞和自然杀伤 NK 细胞等重要免疫细胞的免疫功能。

间充质干细胞（MSC，mesenchymal stem cells）是干细胞家族的重要成员，其对免疫系统的调节特性具有双向性，在免疫力低下时候，起到增强免疫的作用；而对过强的免疫反应，会产生抑制作用。

间充质干细胞（MSC）凭借其强的免疫调节特性，在这次疫情的治疗中也发挥了重要作用。

（2）干细胞干预新冠的作用机制

间充质干细胞技术主要依赖于其自我更新能力、多潜能分化、低免疫原性、抗炎功能以及对受损组织的归巢能力。此外，间充质干细胞具有独特的免疫调节机制来调节先天和获得性免疫反应。

间充质干细胞在干预新冠肺炎的研究中已经展示出积极信号，实验表明，其主要通过以下几方面的机制来发挥作用：

1）MSC 归巢到损伤肺组织局部：研究认为，MSC 的归巢机制可能与其表达一定的趋化因子受体有关。这些趋化因子受体与肺损伤时产生的趋化因子、细胞粘附分子和细胞因子共同作用，使干细胞向损伤部位募集以发挥最大效应。

2）MSC 可分化为损伤肺组织：多数早期 MSC 治疗机制的研究都基于其多向分化性，一些研究也证实 MSC 在肺内可以分化为肺内细胞。如 Rojas 等发现骨髓 MSC 在博莱霉素诱导的肺损伤模型中可以分化为肺泡 Ⅰ 型、Ⅱ 型上皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞。

3）MSC 可调节炎症反应：MSC 不仅能多向分化，而且具有特殊的免疫调节功能，这使其在 ARDS 中能起到调节炎症反应的作用。MSC 具有一定免疫调节特性,能抑制 T 淋巴细胞的激活和增殖，以及抗原提呈细胞、NK 细胞和 B 细胞的活性。炎症反应时，MSC 能改变细胞因子的效应模式，使 Th1 细胞为主的促炎性反应转变成 Th2 细胞为主的抗炎性反应。

可见，MSC 具有免疫抑制功能，可抑制炎性反应，增强抗炎作用,以恢复器官功能和促进修复的损伤，疾病早期使用更有助于发挥其抗炎作用。

4）MSC能减轻肺部液体渗出：多项研究证明，MSC 可以减轻肺的液体渗出，这一方面与 MSC 能恢复或增强肺泡液体清除能力有关；另一方面是因为 MSC 能促进受损血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的修复，维持肺血管屏障的完整性，改善其通透性。

a. MSC 可增加肺泡液体清除能力：肺泡液体清除（AFC）受损可能导致 ARDS 患者的发病率和病死率增加。

b. MSC 有助于维持肺泡血管屏障的完整性：以往认为 MSC 维持肺泡血管屏障的完整性和稳定性与干细胞的植入和转分化有关，MSC 在肺损伤局部旁分泌产生的各种可溶因子间接促进了肺的修复。

新冠肺炎疫情爆发至今，科学家们众志成城，共同探寻有效的治疗方法，间充质干细胞已经成为了全球抗疫的“秘密武器”。目前，国内外已完成多项干细胞用于 COVID-19 患者的临床研究，超过 10  项研究结果已发表。

临床上正在继续探索新冠后遗症的机制，深入了解新冠后遗症的成因，开展多种新冠后遗症的疗法探索，干细胞疗法从新冠研究延伸至干预长期新冠症状的研究，在全球科学家的共同努力下，相信干细胞疗法将为饱受新冠后遗症折磨的患者带来康复的希望。

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