mRNA先驱斩获诺奖！一文读懂免疫治疗及mRNA疗法研发概览！

北京时间 10 月 2 日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖委员会宣布，匈牙利科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和美国科学家德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）荣膺 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现使针对新冠感染的有效信使核糖核酸（mRNA）疫苗的开发成为可能。他们将平均分享 1100 万瑞典克朗的奖金。

诺贝尔官方新闻稿表示，这两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的新冠肺炎大流行期间开发有效的 mRNA 疫苗至关重要。通过他们的突破性发现，从根本上改变了人们对信使核糖核酸如何与免疫系统相互作用的理解，获奖者为疫苗开发的空前速度做出了贡献。

免疫治疗

说到癌症治疗，很多人的第一反应就是化疗，脱发、呕吐、骨髓抑制等副作用也令人恐惧。但事实上，随着治疗手段的发展，除了传统的手术、放化疗之外，靶向治疗和免疫治疗也逐渐进入人们的视野，尤其是对于一些特殊疾病。这两种新兴的治疗方法甚至被公认为一线治疗方法，其中免疫疗法攻击癌细胞是因为它不使用外力。相反，它通过培养和治疗患者体内的免疫细胞来攻击肿瘤细胞，这与传统疗法有很大不同。它能快速、持久地清除大量肿瘤细胞，减轻患者体内肿瘤细胞的负荷，备受关注。

随着免疫负调节的抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体在肿瘤研究中的显著疗效，免疫治疗掀起了癌症治疗的一场革命。这种疗法可以永久消除残留在体内的少量散在肿瘤细胞，改善因放化疗而受损的机体免疫功能。与三种常规疗法联合应用显示出互补优势。通过大量的临床实践，免疫治疗在各种肿瘤的治疗中显示出了良好的应用前景，可以提高治疗效果，延长生存时间，改善肿瘤患者的生活条件，提高生活质量，有望实现肿瘤长期生存或肿瘤完全治愈的目标。

谈到免疫治疗，很多人认为免疫治疗是提高免疫力的疗法，或者认为免疫治疗是 PD-1（免疫检查点抑制剂）。实际上，免疫疗法远不止于此。目前，肿瘤的免疫治疗可分为四类：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）、肿瘤疫苗（Provenge/CIMAvax-EGF）、细胞免疫疗法（CAR-T）和非特异性免疫调节剂。

01 免疫检查点抑制剂

首先，最成熟的免疫治疗类别是免疫检查点抑制剂。一般来说，当体内产生肿瘤细胞时，强大的免疫系统应该会识别并攻击它们。但是，由于免疫细胞可以产生抑制自身的小蛋白质分子，这种分子可以保证正常身体不会被免疫系统意外伤害。然而，肿瘤细胞也利用这种机制逃离人体免疫系统而存活。检查点抑制剂可以缓解这种抑制，重新激活免疫细胞，消除癌细胞。

说到免疫检查点抑制剂的作用机制，就不得不提到 PD-1/PD-L1 抑制剂。其中，“PD-1”抑制（“O”类药物、“K”类药物等）和“PD-L1”抑制剂。这两种药物都是注射剂，抗肿瘤机制基本相同。由于 PD-1 受体是肿瘤细胞逃避免疫攻击的最关键环节，因此无法识别活化的 T 淋巴细胞。其中，PD-1 和 PD-L1 蛋白起着关键作用。PD-1 和 PD-L1 分别位于活化的 T 淋巴细胞和肿瘤细胞表面。一旦两者结合，T 淋巴细胞将把肿瘤细胞当作正常生物对待，而不会攻击它们。“PD-1”抑制剂或“PD-L1”抑制剂进入体内后可与 PD-1 或 PD-L1 结合，中断了肿瘤细胞隐藏自身的过程，从而使肿瘤细胞呈现出原来的形态，无法逃脱免疫系统的攻击。

“免疫检查点抑制剂”等药物与传统抗肿瘤药物有本质区别。它们不是直接针对杀死肿瘤细胞，而是针对调节我们自身的免疫功能。通过改变免疫细胞与肿瘤细胞的内在联系，改变肿瘤细胞的微环境，激发免疫细胞攻击肿瘤的巨大潜能，借助自身免疫细胞杀死肿瘤，从而达到治疗肿瘤的最终目的。

02 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗也是一种免疫疗法。目前，人们首先想到的是新冠病毒疫苗，但实际上，根据功效的不同，肿瘤疫苗可以分为两类：一是预防性疫苗，顾名思义，它是为了预防健康人肿瘤的发生。目前市场上有两类预防性肿瘤疫苗，包括人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝病毒（HBV）疫苗。其次，治疗性疫苗用于肿瘤治疗，也可与手术、放化疗联合用于肿瘤的辅助治疗。

诺贝尔获奖有关的 mRNA 疫苗为治疗性疫苗。肿瘤疫苗是以各种形式（如核酸、蛋白质多肽、细菌和病毒载体、DC 细胞等）将肿瘤抗原引入患者体内的治疗方法。用肿瘤抗原刺激患者体内的 T 细胞，激活患者自身的特异性细胞免疫。它具有疗效高、特异性强、不良反应少等优点，具有重要的临床价值。然而，肿瘤疫苗的特点是目前还不成熟，价格昂贵。

03 细胞免疫疗法

CAR-T 细胞疗法，全称是嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，是应用患者自身的 T 淋巴细胞，经过实验室重新改造，装载上具有识别肿瘤抗原的受体及共刺激分子，体外扩增后再次回输入患者体内，从而识别并攻击自身的肿瘤细胞。

简单来说，是将患者体内的 T 细胞提取出来，在体外人为地装上嵌合抗原受体（CAR）——相当于给 T 细胞装上一个 GPS 导航系统，让 T 细胞能够找到肿瘤、消灭肿瘤。在血液肿瘤领域，与手术、放疗、化疗等传统治疗方式相比，CAR-T 具有治疗更精准、杀瘤范围广、治疗次数少，作用时间长，副作用轻等优势。

2021 年，阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市。2022 年西达基奥仑赛被美国 FDA 获批上市，CAR-T 疗法有望进入井喷期。目前，全球共有 9 款 CAR-T 细胞药物获批上市，获批的适应症也都局限在急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤领域。

04 非特异性免疫调节剂

免疫调节剂是一类能增强、促进和调节免疫功能的非特异性生物制品，它对治疗免疫功能低下、某些继发性免疫缺陷症和某些恶性肿瘤等疾病具有一定的作用，但对免疫功能正常的动物及人却不起什么作用。其主要机制是通过非特异性方式增强 T、B 淋巴细胞的反应性，或是促进巨噬细胞的活性，也可以激活补体或诱导干扰素的产生。

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mRNA 疫苗：一个有前景的 idea

在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到 mRNA 中，mRNA 被用作蛋白质生产的模板。20 世纪 80 年代，科学家们开发出了在没有细胞培养的情况下产生 mRNA 的有效方法，即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用发展。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起，但存在障碍。

体外转录的 mRNA 被认为是不稳定的，难以递送，需要开发复杂的载体脂质系统来包裹 mRNA。此外，体外产生的 mRNA 会引起炎症反应。因此，最初开发用于临床目的的 mRNA 技术的热情有限。

然而，这些障碍并没有阻止致力于开发基于 mRNA 技术的疗法的匈牙利生物化学家 Katalin Karikó。20 世纪 90 年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管说服研究资助者相信其项目的重要性遇到了困难，但她仍然坚持自己将 mRNA 作为一种治疗手段的愿景。

Karikó 在宾夕法尼亚大学的一位新同事是免疫学家 Drew Weissman，Weissman 对在免疫监视和疫苗诱导的免疫应答激活中具有重要功能的树突状细胞感兴趣。在新想法的推动下，两人很快开始了富有成效的合作，重点研究不同类型的 RNA 如何与免疫系统相互作用。

突破性发现

Karikó 和 Weissman 注意到，树突状细胞将体外转录的 mRNA 识别为外源物质，这导致它们的激活和炎症信号分子的释放。他们想知道为什么体外转录的 mRNA 被识别为外来的，而哺乳动物细胞的 mRNA 却没有产生同样的反应。Karikó 和 Weissman 意识到，一些关键特性必定能区分不同类型的 mRNA。

RNA 包含四个碱基，缩写为 A、U、G 和 C，对应于 DNA 中的 A、T、G 和 C，即遗传密码的字母。Karikó 和 Weissman 知道哺乳动物细胞 RNA 中的碱基经常被化学修饰，而体外转录的 mRNA 则没有。他们想知道体外转录的 RNA 中没有改变的碱基是否可以解释这种不必要的炎症反应。为了研究这个问题，他们制造了不同的 mRNA 变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将其递送给树突状细胞。结果是惊人的：当 mRNA 中包含碱基修饰时，炎症反应几乎被消除。这是我们对细胞如何识别和响应不同形式 mRNA 的理解的一个范式变化。Karikó 和 Weissman 立即意识到他们的发现对于使用 mRNA 开发疾病疗法具有深远的意义。这些开创性成果发表于 2005 年，比 COVID-19 大流行早了 15 年。

▲两位诺贝尔奖得主发现，碱基修饰的 mRNA 可以被用来阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌），并在 mRNA 被递送到细胞时增加蛋白质的产生。

在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，与未修饰的 mRNA 相比，递送包含碱基修饰的 mRNA 显著增加了蛋白质产量。这种效应是由于一种调节蛋白质产生的酶的活性降低。结合碱基修饰既能减少炎症反应，又能增加蛋白质的产生这两方面的重大发现，Karikó 和 Weissman 消除了 mRNA 临床应用道路上的关键障碍。

mRNA 疫苗大放异彩

随着技术的突破，人们对 mRNA 疗法的兴趣开始升温，2010 年，几家公司开始致力于开发这种疗法。COVID-19 疫情暴发后，两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗以创纪录的速度被开发出来。Karikó 和 Weissman 的发现为应对这个时代最大的健康危机之一做出了重大贡献。

mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这也为利用新平台开发其它传染病疫苗铺平了道路。在未来，这项技术还可能用于递送治疗性蛋白质和治疗某些类型的癌症。

mRNA 疗法赛道是否会升温？

一年一度的诺贝尔奖除了是科学界的盛会，也是资本动向和产业发展的风向标之一。那么，目前全球 mRNA 疗法（包含疫苗）的在研现状如何？

据医药魔方 NextPharma 数据库，目前全球共有超 540 款 mRNA 疗法在研，除了获批上市的近 10 款 COVID-19 mRNA 疫苗，还有 220 个项目处于临床开发或申报上市阶段。全球来看，在新冠疫苗之后，mRNA 疗法在 RSV 疫苗（Moderna 的 mRNA-1345 已经申报上市）、流感疫苗（BioNTech/Pfizer 的 PF-07252220、Moderna 的 mRNA-1010 均已进入 III 期临床）、治疗性肿瘤疫苗（Moderna/默沙东的癌症疫苗 mRNA-4157 已进入 III 临床）等领域均已取得了重要进展。

▲全球 mRNA 疗法研发概览

▲ mRNA 疗法 TOP10 研发机构

国内方面，目前有近 150 个项目同步在研，主要在研适应症为感染性疾病和肿瘤。

▲ 2013-2023 年 mRNA 疗法投资趋势

资本层面，mRNA 疗法赛道在经历了新冠时期的热火朝天后在这两年的寒冬下，已逐渐回归冷静。这种冷静从投融资数量、金额、合作交易等各个维度均有反应。在 2023 年诺贝尔生理学或医学奖的推动下，mRNA 疗法赛道能否焕发新的生机，重拾投资者的兴趣及信心，且看未来半年、一年的数据给出怎样的答案。

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