鼓楼医院研究评估：UC-MSCs & BM-MSCs 之不同

1型糖尿病，旧称胰岛素依赖型糖尿病，是一种代谢紊乱综合征，其特征是由于胰岛素绝对缺乏引起的高血糖。这种疾病主要是由于通过免疫介导胰腺β细胞的破坏而导致。在一些患者中，可能没有胰腺β细胞自身免疫性破坏的证据；这被称为特发性 1 型糖尿病。糖尿病会导致严重的慢性并发症，对患者造成不可逆的多器官损害。这些并发症包括糖尿病肾病、神经病、视网膜病和心血管疾病。

基于细胞的治疗可以通过提供更好的血糖控制来改善糖尿病并发症。T1D的不同细胞治疗策略包括细胞替代、细胞再生和细胞重编程。已经过细胞治疗测试的各种干细胞包括造血干细胞 (HSC)、诱导多能干细胞 (iPSC) 和间充质干细胞 (MSC)。

迄今为止，MSCs是临床试验中研究主要的细胞群。MSCs的治疗能力基于其易于分离、分化成多种细胞类型的能力、低免疫原性、丰富的来源、最小的伦理问题，以及最值得注意的是，它们释放的生物因子可以缓解受损组织。多项临床前和临床研究的结果表明，MSCs应对1型糖尿病有着巨大的治疗潜力。其中最常用的是骨髓 (BM) 和脐带 (UC) 组织。

在一项随机对照试验 (RCT) 中，单次移植自体 BM-MSC 在1年的随访中显示出明显但有限的β细胞功能改善，其中C肽峰值水平增加了约 5%。与单独接受胰岛素的接受者相比，MSC接受者减少了约 5%。没有观察到血糖控制或胰岛素剂量的改善。在另一项RCT中，接受同种异体 UC-MSC 移植的患者的空腹 C 肽 (FCP) 水平显著增加（1 年随访时增加约 50%），即使在移植后 2年也能改善血糖控制并减少胰岛素剂量。尽管两个 RCT 的治疗方案不同，但一个明显的区别是 MSCs 的组织来源。

MSCs 的异质性导致治疗益处的变化，因此近年来引起了越来越多的关注。组织的起源是第一个确定 MSCs 功能异质性的决定因素。来自不同组织的 MSC 在其增殖能力、血管生成潜力和免疫抑制能力方面各不相同。然而，很少有体内研究系统地比较了 MSCs 对特定疾病的治疗效果。目前，各种来源的 MSCs 用于临床试验，其中 BM-MSCs 和 UC-MSCs 是最常用的类型。确定这两种类型的 MSC 在治疗 T1D 方面是否存在差异将为临床转化提供重要证据。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科的研究人员，比较了UC-MSCs 和 BM-MSCs 在 T1D 小鼠模型中的治疗效果和机制。随后又对2009年3月至 2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者进行回顾性分析，进一步比较其安全性和有效性。

小鼠模型  

在小鼠模型中，注射了链脲佐菌素。然后小鼠并用骨髓间充质与脐带间充质作为对照进行静脉内治疗，测量血糖和血清胰岛素。治疗后两周，收集胰腺组织以评估胰岛炎和β细胞团。进行流式细胞术以评估小鼠脾脏和胰腺淋巴结中T淋巴细胞的组成。

MSC降低小鼠血糖水平

与对照组小鼠相比，BM-MSC组和UC-MSC组在输注后4、7、11、14天血糖水平明显低于对照组。然而，没有观察到两种类型的MSC之间的血糖的显著差异。

两者对小鼠体重和血糖的影响

MSC在小鼠中保持β细胞功能

为了研究 BM-MSC 和 UC-MSC 输注对 β 细胞功能的影响，在 MSC 移植后 14 天对胰岛进行免疫组织化学分析，并测量血清胰岛素水平。BM-MSC组和UC-MSC组的胰岛素阳性区域百分比显著高于对照组。三组治疗后血清胰岛素水平均有下降趋势。在输血后7天和14天，BM-MSC组和UC-MSC组的血清胰岛素绝对水平略高于对照组，但差异不显著。

两者对β细胞质量和胰岛素产生的影响

MSC对小鼠的免疫调节作用

T1D 是由免疫细胞（主要是自身反应性 T 细胞）浸润到胰岛和自身免疫介导的β细胞破坏而引起的。在对照组小鼠中，只有 8.7% 的没有发生胰岛炎，超过 50% 的胰岛表现出严重的胰岛炎（> 50% 浸润）或白细胞完全浸润。BM-MSC组的胰岛炎评分略低于UC-MSC组（1.0±0.1vs1.4±0.2，P>0.05）。然而，在上述两组之间的比较中没有观察到显著差异，表明BM-MSCs和UC-MSCs具有相当的减少NOD小鼠胰岛炎的能力。

BM-MSCs或UC-MSCs输注对NOD小鼠胰岛炎的影响

小鼠模型研究总结：在NOD小鼠中，UC-MSC和BM-MSC移植在降低血糖水平和保护β细胞方面表现出相似的效果。检查胰岛自身免疫的调节，UC-MSCs和BM-MSCs在胰岛炎减弱、T辅助17细胞减少或调节性T细胞增加方面未观察到显著差异。

  人体研究  

2009年3月至2012年7月南京鼓楼医院共接受MSC移植14例T1D患者；4名患者接受BM-MSC输血，10名患者接受UC-MSC输血。此外，14名单独接受常规胰岛素治疗的患者作为对照组。所有参与者的平均年龄为18.3±9.3岁，从诊断出T1D到参加本研究的时间范围为0至12个月。在1年的随访期间，任何参与者均未观察到不良事件。

1年随访结束时，MSC治疗组4例受者维持临床缓解（4/14，28.6%），而对照组无1例获得临床缓解（P=0.098）。MSC治疗组的HbA1c水平显著降低，而对照组则略有增加（P=0.040）。此外，MSC治疗组的每日胰岛素剂量显著低于对照组（P=0.027）。

在1年的随访期间，对照组所有患者的C肽水平均下降，而MSC治疗组中的4名患者FCP或PCP水平升高。移植后1年的FCP平均水平在对照组中下降了基线水平的61.2%，而接受MSCs治疗的患者的基线水平仅下降了36.1%。

此外，PCP的平均水平在对照组中下降了50.4%，在MSC治疗组中下降了40.4%。尽管与对照组相比，MSC治疗组的FCP和PCP水平降低，但未观察到显著差异。

1年随访时T1D患者HbA1c、外源性胰岛素剂量和C肽的变化

临床人体研究总结：在T1D患者中，与常规胰岛素治疗相比，MSC移植显著降低了血红蛋白A1c (HbA1c) 水平并减少了胰岛素剂量。然而，UC-MSCs和BM-MSCs的治疗效果相当，并且它们对患者的内源性β细胞功能也有相似的影响。

  相关结论  

本研究评估并直接比较了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治疗潜力。来自两种组织来源的MSC显著改善了血糖控制，并可能有助于保持β细胞功能。此外，UC-MSCs治疗T1D的疗效不逊于BM-MSCs。

脐带间充质干细胞和骨髓间充质干细胞在改善1型糖尿病血糖控制和保持β细胞功能方面表现出相当的治疗效果。考虑到它们的丰富性和更高的细胞产量，脐带间充质干细胞在临床应用中似乎比骨髓间充质干细胞更有希望。

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