间充质干细胞能抗癌吗？间充质干细胞抗癌的三种途径

近年来，间充质干细胞被广泛应用于癌症等疾病的治疗和研究，并被证明在对抗癌症方面具有巨大潜力。本文概述了间充质干细胞对抗癌症的三种主要途径：间充质干细胞外泌体对抗癌症、间充质干细胞作为癌症靶向药物载体、间充质干细胞抑制癌症药物副作用，帮助大家了解间充质干细胞与癌症的“博弈”过程。

基于不断的实验和尝试，人们一致认为间充质干细胞是对抗癌症的有力武器。据综述表明，间充质干细胞在癌症治疗领域发挥着重要作用，广泛应用于癌症相关研究和治疗。基于间充质干细胞的先进细胞治疗已被证明对癌症患者是安全的，但其临床疗效目前有限。未来，可以利用基因工程、膜修饰等方法增强间充质干细胞迁移和肿瘤杀伤活性，使其成为更强大的“癌症智能武器”。

研究发现，间充质干细胞可以通过多种手段达到对抗癌症的目的，包括对抗癌症的间充质干细胞外泌体、作为癌症靶向药物载体的间充质干细胞、抑制癌症药物副作用的间充质干细胞。接下来，我们来详细总结一下这三条路径。

路径一：间充质干细胞外泌体抑制肿瘤

近年来，间充质干细胞外泌体在癌症等疾病的治疗研究中得到了广泛应用。外泌体是一种小颗粒的细胞外小囊泡，像“货船”一样，含有蛋白质、核酸、脂质等其他“货物”，在各种疾病中发挥着重要作用。它的成分也受到环境和药物的影响，并且在不同的疾病中有所不同。

来源于间充质干细胞的外泌体含有丰富的蛋白质、mRNA 和 miRNA，可以有效抑制肿瘤。它们的蛋白质组学，包括膜蛋白和可溶性蛋白，在细胞间通信、组织再生和临床应用中发挥着重要作用。

题为“Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy in the brain tumors”的新综述，重点介绍了间充质干细胞衍生来源的外泌体的特性及其在脑部恶性肿瘤治疗中的应用前景。

由于血脑屏障（BBB）的存在，许多药物无法进入大脑病变并发挥其作用，使其成为治疗药物无法到达的“禁区”。间充质干细胞外泌体由于其独特的特性，拥有着“禁区”的两大“通行证”。首先，是被内皮细胞这个“禁区守门人员”吸收并转运到病灶细胞，其次，是通过内皮细胞之间（可以理解为两守门人员之间的无人看管的区域）的连接直接进入 CNS 发挥作用。

发表在《scientific reports》的一篇文章显示了脂肪来源的间充质干细胞外泌体抑制耐药三阴性乳腺癌（TBNC）生长的潜在治疗效果。研究人员首先获得了干细胞外泌体，体外实验证实，当外泌体浓度超过 20 mg/ml 时，耐药的三阴性乳腺癌症细胞将被显著杀死。然后构建 TNBC 小鼠模型，验证干细胞外分泌对耐药三阴性乳腺癌症的抑制作用。

路径二：间充质干细胞作为抗癌药物的“精准”运送工具

近年来，间充质干细胞作为肿瘤靶向药物的载体已成为一个热门领域。这些干细胞就像快递卡车，能够将药物输送到特定位置，并将有效药物直接输送到肿瘤部位。

间充质干细胞（MSC）具有广泛的获取途径、强大的再生能力、抗炎能力、免疫抑制、肿瘤归巢和固有的抗癌能力，是抗癌病毒的合适载体。

伊朗德黑兰 AJA 医科大学的一个研究团队在 cell communication and signaling  杂志上发表了一篇综述，回顾和总结了间充质干细胞为载体的溶瘤病毒的特征及其对抗肿瘤的活性，并探讨了其抗癌效果和挑战。

溶瘤病毒（OV）是一种天然存在或基因操纵的病毒，只在肿瘤细胞中复制和生长，杀死肿瘤细胞而不损害正常细胞。作为一种新型的癌症治疗方法，溶瘤病毒治疗具有杀伤效率高、靶向性强、无交叉耐药性、安全性高等优点。这些优点使其成为未来最有前途和前景的癌症治疗方法之一。

（1）间充质干细胞+溶瘤病毒，强强联合对抗癌症

MSC 作为 OV 的载体，不仅可以抑制病毒治疗过程中的局部炎症，而且可以让溶瘤病毒在不受免疫限制的情况下复制和破坏癌症细胞的基本特征，达到强力联合杀伤肿瘤的目的。

注：基于间充质干细胞的溶瘤病毒递送挑战

（2）研究证实：MSC-OV 可治疗多种癌症

• 基于 MSC 的溶瘤腺病毒（oAds）递送：由于 oAds 的复制可能仅限于恶性细胞，这些病毒疗法正在治疗各种恶性肿瘤的临床试验中进行评估。目前的研究发现，间充质干细胞最终通过 oAd 复制和裂解，从而避免了与体内干细胞活力相关的任何负面副作用。体内研究表明，受感染的 MSCs 可以有效且特异性地将 ICOVIR15 和 Ad.iC9 的组合转运到肺部肿瘤部位，从而特异性地提高总生存率和肿瘤控制。此外，另一项研究表明，癌症靶向 oAd 可以成功地修饰成 MSC。负载 oAd 的 MSCs 不仅可以通过病毒增殖抑制癌症细胞增殖和降低肝脏毒性，而且具有很高的安全性。

• 基于 MSC 的溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）递送：oHSV 和间充质干细胞的组合已被广泛评估，并在治疗神经胶质瘤、转移性黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌方面显示出强大的潜力。在脑肿瘤小鼠模型中，Du 等人使用 MSCs 作为 oHSV 的细胞载体，发现 MSC-oHSV 可以有效检测脑转移沉积，抑制脑肿瘤的发展，延长生存期。

• 基于 MSC 的溶瘤性麻疹病毒（oMV）递送：oMV 存在于各种人类肿瘤异种移植物中，具有显著的抗癌潜力。它作为一种创新的肿瘤治疗方法正在多项 I 期临床研究中进行研究。目前，实验表明 oMV 对癌症、癌症、白血病和骨髓瘤小鼠有很强的治疗作用。在患有淋巴细胞白血病的癌症和癌症小鼠模型中，单次静脉注射携带 MV 的 MSC 不会通过预先存在的抗病毒抗体中和病毒，并具有良好的治疗效果。

• 基于 MSC 的溶瘤性粘液瘤病毒（MYXY）递送：BM-MSC 也已被证明是治疗小鼠恶性肿瘤的 MYXV 载体。在肺黑色素瘤小鼠和原位胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠中，输注载有 MYXV（MYXY）的 MSC 提高了癌症小鼠的存活率，肿瘤逐渐消退，免疫相关细胞增加，表明了 MYXY 的抗癌潜力。

• 基于 MSC的 溶瘤呼肠孤病毒递送：包括急性髓系白血病在内的各种人类恶性肿瘤都可以用含有呼肠孤毒的 MSC 进行治疗。目前，有相关产品可供选择：Reolysin® 是一种针对胰腺、卵巢和恶性神经胶质瘤的新型全身性抗癌药物，于 2015 年获得 FDA 批准。载有 reoT3D 的 MSC 在患有癌症的小鼠中具有很强的根除癌症细胞的能力。

  

  注：MSC-OV 作用机制

（3）临床试验：越来越多癌症使用 MSC-OV 治疗

目前，只有少数临床试验使用 MSC-OV 治疗癌症患者。第一项试验使用 CELYVIR（X 射线照射的携带 ICOVIR-5 的自体 MSCs）治疗儿童难治性神经母细胞瘤。结果显示，一些患者在接受输注后出现了不同程度的缓解，在治疗和随访过程中没有发生药物毒性或不良事件，表明 MSC-OV 治疗的有效性和安全性。

此外，还有正在进行的临床试验。一项 I/II 期临床试验（NCT02068794）正在评估脂肪 MSC 使用溶瘤性麻疹病毒治疗复发性卵巢癌症、原发性腹膜癌症或癌症的疗效、不良反应和最佳剂量。

另一项 I 期临床试验（NCT0389996568）评估了负载溶瘤腺病毒 DNX-2401 的 hBM-MSC 用于动脉内给药治疗复发性高级别胶质瘤患者的最佳剂量和副作用。此外，在 I/II 期临床试验（NCT05047276）中检查了 AloCELYVIR 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤肝转移患者的安全性和有效性。

期待这些临床试验的结果！

注：MSC-OV 在癌症患者中的应用临床试验

尽管 MSC 作为 OV 细胞载体的研究数量有限，但目前的大多数结果看起来都很有希望。值得注意的是，目前关于 MSC 递送溶瘤病毒治疗实体瘤的研究大多处于早期阶段，其安全性和有效性必须通过长期深入研究和大量临床研究数据来证明。

路径三：间充质干细胞抑制癌症药物副作用

大阪大学的相关研究人员发现：免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗多种癌症，但有一个严重的副作用，那就是 1 型糖尿病的发病。现在，大阪大学的研究人员发现，间充质干细胞治疗可以预防这种副作用。

大阪大学的 Emi Kawada Horitani 和其他研究人员构建了一个 1 型糖尿病小鼠模型，该模型接近免疫抑制剂的副作用。他们通过尾静脉将人脂肪来源的间充质干细胞注射到小鼠体内。在建模后的第 16 天，他们分析了胰腺的组织学，发现注射间充质干细胞的小鼠的大多数胰岛保持了正常的形状和胰岛素活性。然而，未经治疗的小鼠表现出胰岛变形和部分缺失。

定量分析胰腺切片中残留的胰岛 β 在测量细胞面积时发现，间充质干细胞组小鼠的胰岛 β 与未经处理的小鼠相比，细胞数量显著增加，证实了间充质细胞在胰岛及其发育中的作用 β 细胞的保护和修复作用。

接下来，研究人员研究了注射的间充质干细胞的组织定位和血浆外泌体水平。组织定位显示，胰腺、脾脏和肝脏中很少或没有可见的荧光标记的间充质干细胞，而血浆中发现了来源于间充质干细胞衍生的外泌体。基于此，推测间充质干细胞可能通过分泌相关因子来实现修复胰腺岛细胞的功能。

利用间充质干细胞抑制癌症药物副作用的一个好处是，间充质细胞及其分泌因子对癌症也有一定的治疗作用，一举两得。

间充质干细胞治疗在临床试验中的应用越来越多。它不仅可以用于治疗癌症，还可以抑制癌症药物的副作用，为间充质干细胞治疗带来新的机遇。相信在不断的研究中，间充质干细胞治疗抗癌将逐步走向临床，成为人类抗癌的有力工具。

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