世界首例！利用异体间充质干细胞治疗帕金森，超 10 年长期随访效果表现良好！

韩国研究小组使用人类胎儿中脑多巴胺神经元的体细胞前细胞来治疗帕金森病。经过 10 年的随访，已经证明这种治疗方法是安全有效的，为帕金森病的治疗带来了新的机会。

以前治疗帕金森病的尝试是使用自体或异基因多能干细胞分化为脑特异性细胞，然后将其移植给帕金森病患者。然而，科学家们现在正在使用异基因胎儿间充质干细胞直接产生更多的脑特异性细胞，以获得更有效的应用。

这一新尝试仍然是世界上第一次！如果成功，不仅将节省实验室细胞制备时间，还将为大规模标准化生产脑特异性细胞和更广泛的临床应用提供机会。这项前瞻性 I/IIa 期剂量递增开放标签研究（NCT01860794）共有 15 名 70 岁以下的帕金森病患者入组实验。经过 10 年的长期随访，结果显示疗效良好，没有任何副作用、免疫排斥反应、炎症或肿瘤形成。

图注：胎儿中脑前体细胞治疗帕金森病的首份临床报告

这项研究证明，来自人类胎儿中脑的多巴胺神经元前体细胞是帕金森干细胞治疗的良好候选者，这为帕金森细胞治疗打开了新的篇章，有望为帕金森患者带来新的机会。

01 帕金森病“新希望”

帕金森病（PD）是一种缓慢发生的选择性中脑黑质多巴胺（DA）能神经元丧失和纹状体DA含量明显减少的老年神经系统退行性疾病。由于缺乏能够控制运动的神经元，帕金森病患者可能会出现各种运动功能障碍，如震颤、运动迟缓和肌肉僵硬。

基于“所缺即是所需”的原则，传统的临床治疗侧重于补充多巴胺受体激动剂和增强剂等药物，以减缓帕金森病的发展。但随着时间的推移，药物也可能出现脱靶效应，逐渐失去疗效，甚至产生副作用，包括神经系统症状和运动障碍。

图注：临床帕金森的对症治疗

再生医学的发展给帕金森病中缺失的神经元带来了希望。利用干细胞替代这些细胞已经成为科学研究的焦点。那么，现有的干细胞疗法是如何运作的呢？神经元不是一种天然的可再生资源，需要通过外部手段进行补充。以下是流程工作原理的简要概述：

1.研究人员从多能干细胞开始，这些细胞通常由皮肤细胞或血细胞产生；

2.他们将多能干细胞分化为脑特异性细胞（如多巴胺能祖细胞）；

3.他们在实验室中将分化的细胞培养成临界量；

4.他们将大量干细胞注入患者的大脑。

这种“通用”的方法确实可以达到干细胞的治疗效果，给帕金森病患者带来曙光，但大规模的标准化生产很难实现，因此科学家们进行了新的尝试。韩国 CHA 大学本当医学中心（CBMC）神经外科教授 Kim Joo-pyung 领导的研究团队进行了一种细胞替代疗法，从胎儿中脑的干细胞中产生多巴胺神经前体细胞，然后将多巴胺神经前体细胞移植到患者的大脑中。他们给 15 名 70 岁以下的患者注射了三种不同剂量的细胞（4×10⁶,12×10⁶,40×10⁶细胞），并随访了 12 个月。

图注：移植前和移植后 12 个月时的正电子发射断层扫描（PET）FP-CIT 评分

结果显示，根据统一帕金森病评定量表（UPDRS），三组的旋前-旋后和手/臂运动性能均有显著改善（P<0.05）。12 个月时，运动能力恢复效果低剂量组为 11.6%，中剂量组为 26%，高剂量组为 40%。此外，没有出血、免疫排斥、炎症和肿瘤形成等副作用。根据研究结果，CHA 大学已经产生了大量多巴胺前体细胞，并将其应用于患者，证实了使用胎儿干细胞治疗帕金森病的效果。

尤其是其中一名患有中度帕金森氏症的 65 岁女性在 2013 年接受了世界上第一次针对帕金森氏症进行的胎儿干细胞移植。他们现在可以进行日常活动来改善整体运动功能，例如正常使用公共交通工具。这是一个非常令人鼓舞的结果。通过 PET-CT 检查证实了多巴胺神经祖细胞移植的安全性和有效性，并在 10 多年的长期随访研究中观察到了抑制帕金森病进展的良好效果。如果这种疗法能够启动，它将加速帕金森病干细胞疗法的发展。

02 干细胞破解难题

干细胞可以分化为包括神经元在内的各种类型的细胞，这是一个重要特征，因为帕金森病是由大脑中黑色素神经元的缺失引起的，这将帕金森病的唯一希望寄托在干细胞上。事实上，干细胞治疗帕金森病的研究由来已久。早在 20 世纪 80 年代，科学家们就一直在探索干细胞治疗帕金森病的可能性。近年来，许多研究人员利用干细胞治疗帕金森病进行了实验，并取得了令人鼓舞的结果。

2017 年 8 月，日本科学家在《自然》杂志上发表研究，证明多巴胺前体细胞可以改善猴子帕金森氏症的症状。通过将健康人和帕金森病患者的 iPS 细胞转化为产生多巴胺的神经元，将其植入帕金森病猕猴模型。结果表明，iPS 细胞的植入发挥了中脑多巴胺能神经元的作用，不仅恢复了患病猴子的各种运动功能，而且在植入后的两年内没有转化为任何肿瘤。

图注：《Nature》期刊报道：人类多巴胺神经元 iPS 细胞用于猴类模型

在猴子身上成功进行 iPS 细胞实验后，日本政府批准研究人员进行首次人体临床试验。同年 10 月，研究人员将由 iPS 细胞培养的 240 万多巴酚丁胺前体细胞植入一名 50 岁患者的左脑。研究结果表明，患者情况良好，没有出现明显的不良反应。

图注：首例干细胞移植治疗帕金森人体实验启动

同样，2020 年，国际权威期刊《新英格兰医学杂志》上发表的一篇文章也证实，移植 iPSC 衍生的中脑多巴胺能祖细胞可以有效改善帕金森病。在这项研究中，一名患有帕金森病 10 年的患者接受了两次细胞移植手术，间隔 6 个月，植入左右半球的壳核，每次移植的剂量为 400 万个细胞。移植 2 年后，患者的运动评估和生活质量得到了显著改善。

图注：显示了指示的时间点在基底神经节水平的轴向氟 18-L-二羟基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正电子发射断层扫描图像

当然，在中国的研究进展中也取得了不错的成绩。2018 年，首都医科大学宣武医院的陈志国教授和张宇教授通过血细胞重编程获得了人类诱导的神经干细胞，并通过小鼠模型验证了这种干细胞分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性，为帕金森病患者的自体细胞治疗提供了临床前基础。

图注：陈志国教授团队在《Theranostics》上发表的论文

同年 6 月，中国科学院院士科研团队在猴模型中测试了人类胚胎干细胞衍生神经细胞治疗帕金森病的安全性和有效性，验证了两年的评估数据，表明从人类胚胎干电池分化出的神经细胞相对安全，效果显著。这为国内首次基于胚胎干细胞治疗 Ⅰ/Ⅱ 期帕金森病的临床研究提供了临床前数据支持。

图注：中科院院士科研团队在《stem cell reports》上发表的论文

在帕金森病的治疗中，干细胞可以用来重建丢失的多巴胺神经元，从而缓解这种情况。随着干细胞技术的不断进步和发展，也给医学带来了许多机遇和前景。干细胞具有自我更新和分化为不同细胞类型的能力，因此可以用于治疗各种疾病，如心脏病、糖尿病和各种退行性疾病。

从动物实验到人类干细胞，从自体细胞移植到同种异体干细胞的应用，这不仅是帕金森病的一次飞跃，也是干细胞治疗数百万种顽固性疾病的必由之路，也是未来干细胞走向标准化临床的必然之路。干细胞治疗帕金森病已经经历了十多年的理论研究和临床应用。世界首例异基因间充质干细胞治疗帕金森病标志着一个新的里程碑。

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