脂肪在默默保护你：脂肪细胞可产生一种抑制肝癌的激素！

近几十年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已成为全球范围内日益严重的流行病：每 4 个人，就有 1 人受到影响。

NASH 是一种严重的代谢性肝病，以持续性肝损伤、炎症和纤维化为特征，显著增加肝硬化和肝细胞癌的风险。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝脏肿瘤，占原发性肝癌主要类型的 85%-90%，预后极差。尽管世界各地的许多机构已经开发出各种肝病的潜在治疗方法，但迄今为止，还没有有效的药物治疗 NASH 及其相关后遗症。

近日，密歇根大学的研究团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了相关研究论文。该研究发现， 脂肪细胞分泌的一种激素 NRG4 可以抑制 NASH 小鼠向肝细胞癌的发展，而且还可以作为 NASH 相关肝癌的治疗靶点 ，这一发现为开发针对肝细胞癌 （肝癌的最主要类型） 的疗法提供了新方向。

研究人员发现，饮食诱导的 NASH 的特征是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）样巨噬细胞的诱导和肝细胞毒性 CD8+T 细胞的失败。脂肪细胞源性内分泌因子 NRG4 作为激素检查点，在 NASH 期间抑制该病理过程。

在小鼠模型中，NRG4 基因敲除后，肿瘤发生事件显著增加，比未敲除的对照组高 2.6 倍。此外，NRG4 缺失将加重肿瘤易感肝免疫微环境，并导致 NASH 相关肝癌的发生。相反，NRG4 过表达对小鼠具有保护作用。在治疗环境中，重组 NRG4-Fc 融合蛋白在抑制肝癌和延长小鼠存活方面显示出显著的效果。

▲NRG4 作为肝癌靶点的机制

所以，NRG4 基因在调节肝脏免疫微环境和 NASH 相关肝细胞癌中发挥重要作用。这些发现为靶向 NRG4 激素检查点介入肝癌治疗铺平了道路。

林建谍教授表示，目前肝癌研究通常集中在癌性肝细胞本身，例如它们如何增殖，以及如何逃避免疫系统杀伤。但这项新研究打破了以肝脏为中心的研究框架，表明了脂肪细胞来源的激素实际上可以重编程肝脏微环境，并对肝癌发展产生重大影响。

▲林建谍教授

当然，在将 NRG4 用作肝细胞癌的治疗剂之前，还需要进行更多的研究。该团队计划研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其对肝脏中巨噬细胞和 T 细胞的调节作用。

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