十年心血，培育出“合成”小鼠胚胎，有大脑有心脏！

利用干细胞人工合成小鼠胚胎模型，本身已经算不上新闻了。2017 年，正是 Zernicka-Goetz 教授领导的团队用小鼠干细胞培养出了人造胚胎模型。而此次研究不仅不需要精子与卵细胞，甚至直接在“人工子宫”中生长的小鼠胚胎。其特殊之处在于：人工合成胚胎首次拥有了完整的大脑结构。

相关研究结果于 2022 年 8 月 25 日在线发表在 Nature 期刊上，论文标题为“Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis”。这项研究是在加州理工学院生物和生物工程系教授 Magdalena Zernicka-Goetz 的实验室进行的。Zernicka-Goetz 也是剑桥大学生理学、发育和神经科学系的哺乳动物发育和干细胞生物学教授。

研究团队指出，该进展不仅为创造生命的第一步开辟了全新道路，还有望帮助理解胚胎发育中的遗传机制、人工合成用于移植的人体器官。

▲剑桥大学的 Magdalena Zernicka-Goetz 教授

在以前的“人工胚胎”制造实验中，胚胎干细胞（ESCs）常被用作“经典原材料”，但存在一个问题，即它们不能概括神经发育的整个发育过程。

为了解决这个问题，这次的研究中，研究者们在 ESCs 的基础上又加入了另外 2 种干细胞：胎盘发育中十分重要的滋养层干细胞（TSCs）和诱导表达了发育重要转录因子 Gata4 的胚外内胚层干细胞（iXEN，“专注”肠道分化）。

将这三种细胞一起培养 4 天，原肠胚形式的“人造胚胎”ETiX-胚状体就初具雏形，继续培养到 6-8 天，“人造胚胎”已经和自然胚胎（第 7.5-8.75 天）高度相似，到 8 天实验终止时，这二者在形态和分化内容上不能说“毫不相干”，只能说“一模一样”。

▲“人造胚胎”第 8 天（下）和自然胚胎第 8.75 天（上）在形态等方面高度相似

当然，对科学家来说，任务不仅是将这 3 种干细胞放在一起这么简单，还要让它们能顺利“对话”交流。事实上，大量人类胚胎停育的案例，都发生在这 3 种干细胞彼此传递力学信号与化学信号的阶段。

Zernicka Goetz 说：“这一早期阶段是怀孕后其他一切的基础。如果出现问题，怀孕将失败。”在过去的十年里，Zernicka Goetz 的团队一直在研究这些怀孕的早期阶段，以了解为什么有些怀孕失败，而另一些怀孕成功。

在显微镜下，研究团队观察到了神经管、持续跳动的心脏结构、肠管等等，最关键的是能够辨别出前脑与中脑区域的完整大脑结构。Zernicka-Goetz 团队首次在干细胞培育的胚胎模型中展现出前脑的结构。

▲成功发育至相当于小鼠胚胎第 8 天的胚胎模型

虽然目前的研究是在小鼠模型上进行的，但研究人员正在开发类似的人类模型，有可能直接产生特定的器官类型，以了解关键过程背后的机制，否则就不可能在真正的胚胎中研究。目前，英国法律只允许人类胚胎在发育的第 14 天内在实验室进行研究。

如果 Zernicka-Goetz 的团队开发的方法在未来的人类干细胞上被证明是成功的，它们也可以被用来指导为等待移植的患者开发合成器官。Zernicka-Goetz 说:“世界上有很多人等待器官移植。让我们的工作如此令人兴奋的是，从中获得的知识可以用来培育正确的人造人体器官，以拯救目前失去的生命。利用我们所掌握的有关成人器官形成的知识，应该也有可能影响和治愈成人器官。这是向前迈出的不可思议的一步，我从来没有想过我们会走到这个地步。”

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