近日，发表在《柳叶刀神经病学》上的一篇具有里程碑意义的论文描述了接受 Descartes-08 治疗的患者的显著而持久的临床改善，这是一种尖端的 RNA CAR-T（rCAR-T）疗法，用于治疗使人衰弱的自身免疫性神经疾病重症肌无力（MG）。

在这项研究中，重症肌无力患者的日常生活活动（MG-ADL）评分为 6 或更高，他们也有与该疾病相关的自身抗体，如抗乙酰胆碱受体（AChR）和肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）的抗体。

目前可用的重症肌无力治疗方法不能有效地靶向产生这些自身抗体的浆细胞。成熟浆细胞表达一种称为 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗原。因此，科学家们使用了一种名为 Descartes-08 的新型 CAR-T 细胞疗法来靶向 BCMA。这是一种 rCAR-T 细胞疗法，使用信使 RNA 代替 DNA 修饰。

01 这款免疫细胞药物是怎么制备的？

首先，通过白细胞分离术从患者体内获取外周血单核细胞（PBMC）。然后选择 CD8+T 细胞，在体外扩增，并用 RNA 修饰以表达靶向 BCMA 的 CAR。CD8+T 细胞用于生产 Descartes-08，因为这些细胞通过释放细胞毒性蛋白直接杀死靶细胞。成功制备后，将 CAR-T 产品冷冻并检测 CAR 的表达和无菌性。随后，解冻并注射到患者体内。

在研究的 1b 期，治疗了 3 名 MGFA III-IV 重症肌无力患者。他们接受了三种递增剂量的 CAR-T 细胞，以确定最大耐受剂量。

在 2a 期，11 名 MGFA II-IV 重症肌无力患者接受了 CAR-T 细胞的最大耐受剂量。将患者分为三组，并测试治疗的给药方案。这些组分别接受每周两次、每周一次和每月一次的治疗。其中 9 名患者接受了全部六剂 Descartes-08，2 名患者退出了研究。

在 1b 期和 2a 期试验中，患者继续接受标准治疗，如皮质类固醇和吡斯的明。

02 CAR-T 细胞药物治疗重症肌无力显示有效性

在这项研究中，重症肌无力患者的日常生活活动（MG-ADL）评分为 6 或更高，他们也有与该疾病相关的自身抗体，如抗乙酰胆碱受体（AChR）和肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）的抗体。

目前可用的重症肌无力治疗方法不能有效地靶向产生这些自身抗体的浆细胞。成熟浆细胞表达一种称为 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗原。因此，科学家们使用了一种名为 Descartes-08 的新型 CAR-T 细胞疗法来靶向 BCMA。这是一种 rCAR-T 细胞疗法，使用信使 RNA 代替 DNA 修饰。

注：治疗后第 12 周的平均评分变化

在接受最后一剂治疗后，患者病情的严重程度下降了几个月。研究人员还报道，参与重症肌无力发病机制的 B 细胞活化因子（BAFF）和 A 增殖诱导配体（APRIL）的浓度在治疗后降低。

注：疾病严重程度量表相对基线的变化

03 CAR-T 细胞药物治疗重症肌无力显示安全性

在这些临床试验中，患者经历了一些与治疗相关的副作用，如发烧、头痛和恶心，但没有表现出 CAR-T 细胞治疗的严重副作用，例如神经毒性、血液毒性和细胞因子释放综合征。因此，研究人员得出结论，Descartes-08 对患者是安全的，可以在门诊环境中重复使用。

研究表明，rCAR-T 疗法比传统的 CAR-T 细胞疗法毒性更小，因为它不需要淋巴细胞清除化疗。接受传统 CAR-T 细胞治疗的患者需要淋巴细胞清除化疗药物，如环磷酰胺和氟达拉滨等，以增强这些 CAR-T 细胞在体内的增殖。淋巴细胞清除化疗后 CAR-T 细胞的增殖也会放大 CAR 信号，导致严重的副作用。在传统的 CAR-T 细胞治疗中，DNA 被整合到细胞基因组中，并在每个细胞分裂过程中复制，增加了严重副作用的风险。相反，信使核糖核酸不会复制，其作用是暂时的。

注：Descartes-08 引起的副作用

总之，这种 rCAR-T 免疫细胞药物（Descartes-08）可以在没有免疫球蛋白治疗的情况下缓解重症肌无力患者的症状。对于接受免疫抑制治疗的患者来说，这是安全的，并且在接受这种治疗后不需要密切监测。研究人员目前正在进行一项安慰剂对照试验，以进一步证实这种疗法的安全性和有效性。

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