干细胞疗法为糖尿病足点燃治疗新希望

据美国糖尿病协会估计，全世界每 30 秒就有一条腿被截肢，其中 85% 是由糖尿病足溃疡并发症引起。我国 50 岁以上的糖尿病患者，糖尿病足的发病率高达 8.1%，而糖尿病足溃疡（DFU）患者年死亡率高达 11%。

根据国际健康与临床标准化治疗策略，早期有效的糖尿病足管理可以大幅降低并发症的严重程度，显著减低截肢率和死亡率，提高患者生活质量。根据目前大量研究显示，促进糖尿病足愈合的治疗方法主要有：血糖控制、伤口清创、敷料护理治疗、血运重建手术、高压氧治疗、电刺激、负压伤口治疗、生物工程皮肤和生长因子应用。

01 什么是糖尿病足？

糖尿病足是指糖尿病患者由于并发下肢神经病变及不同程度周围血管病变而导致的足部感染、足部溃疡和/或深部组织破坏。其中糖尿病足的溃疡连续性、可重复性和不愈合性是这种并发症的主要特征，也是糖尿病患者下肢截肢的主要原因。

目前糖尿病足尚无有效治疗方法，患者会发生反复感染和无法愈合的溃疡，最终不得不接受截肢，其已成为严重危害人类健康的疾病之一，迫切需要研发有效治疗手段。干细胞疗法的诞生为处于困境之中的糖尿病足点燃了治疗的新希望，越来越多的研究正在证实干细胞疗法治疗糖尿病足的安全性与有效性。

02 干细胞有望成为治疗糖尿病足新方法

近日，国际研究者在 world journal of plastic surgery 杂志上发表了关于间充质干细胞治疗糖尿病足的综述，分析了 22 篇与间充质干细胞治疗糖尿病足溃疡相关的研究论文，表明间充质干细胞通过旁分泌信号和诱导分化机制在糖尿病足的皮肤再生和伤口愈合中发挥有益作用。

通常，伤口愈合过程是几个步骤相互作用过程，最终导致功能性真皮、表皮层的修复和血运重建。伤口创伤愈合的基本过程：急性炎症期→细胞增生期→瘢痕形成期→表皮及其它组织再生。

急性炎症期：表现为充血、浆液渗出、中性粒细胞和巨噬细胞游出。伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原凝固形成凝块、痂皮，凝块及痂皮保护伤口。

细胞增生期：急性炎症期后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织由于伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用向中心移动，使伤口迅速缩小。5-羟色胺（5-HT）、血管紧张素及去甲肾上腺素能促进伤口收缩。

瘢痕形成期：从伤口底部及边缘长出肉芽组织（提供上皮再生所需的营养及生长因子），填平伤口；新生毛细血管增长；成纤维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕，最终瘢痕与皮肤表面平行。

表皮及其他组织再生：伤口边缘的表皮基底增生，并在凝块下面向伤口中心移动，形成单层上皮，覆盖于肉芽组织的表面，并增生、分化成为鳞状上皮。

03 间充质干细胞促进糖尿病足的血管生成

再生医学，特别是那些使用干细胞的疗法，越来越多地被引入用于伤口愈合的治疗方法中。间充质干细胞具有强大的增殖能力、分化能力以及低水平的免疫排斥反应，在合适的环境下，其可以分化成各种细胞类型。

注：间充质干细胞及其分泌作用在糖尿病足皮肤破溃治疗中的作用

如图所示，间充质干细胞通过以下过程促进糖尿病足创面的愈合。

• 间充质干细胞可通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血管生成素（Ang）、基质细胞衍生因子-1（SDF-1）、血管性血友病因子（vWF）、促红细胞生成素（EPO）和缺氧诱导因子（HIF）迁移至伤口破溃处并促进血管新生。

• 间充质干细胞通过调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、转化生长因子（TGF-β）、角质细胞生长因子（KGF）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMP）来改善角质形成细胞的功能。

• 间充质干细胞可通过胶原蛋白-1（Col-1）、转化生长因子（TGF-β）、纤维连接蛋白和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的产生向成纤维细胞分化。

04 间充质干细胞治疗后伤口完全闭合率达到了82%

近年来，国内外均有针对糖尿病足溃疡的间充质干细胞在研产品取得进展。2019 年，韩国 Anterogen 研发了一款含脂肪间充质干细胞的药物 Allo-ASC-DFU 用于治疗糖尿病足溃疡，其 II 期临床研究成果已发表。

该 II 期临床试验共入驻了 59 位糖尿病足溃疡患者，分为治疗组（采用间充质干细胞片治疗）以及对照组（采用聚氨酯薄膜治疗）。每周将同种异体脂肪间充质干细胞片或聚氨酯膜用于糖尿病患者伤口之上。在 1-12 周的每周随访中对伤口进行评估。通过评估患者的完全闭合的 Kaplan-Meier  中位时间、伤口完全闭合率、糖尿病足 Wagner 分级来判断患者伤口情况。

研究发现治疗组的完全闭合的 Kaplan-Meier  中位时间仅为 28.5 天，而对照组则需要 63 天。在第 12 周的时候，治疗组伤口完全闭合率达到了 82%，而对照组的伤口晚期闭合率只有 53%。此外，Wagner 分级表示治疗组患者的恢复更快。

在治疗期间，患者没有出现严重的不良事件，在完成治疗后继续观察了两年，随访发现两组患者均未出现与伤口治疗相关的不良事件，肯定了间充质干细胞治疗的安全性以及有效性。

05 干细胞治疗糖尿病足临床研究

在国内，2004 年我国谷涌泉等最先报道了采用移植自体骨髓干细胞治疗糖尿病足，并且获得较好效果。之后，解放军第三军医大学西南医院的临床研究纳入住院确诊的糖尿病足患者 40 例，经体外扩增自体骨髓间充质干细胞移植后，患者肢体疼痛、冷感、间歇性跛行均有所改善，踝肱指数明显升高，双下肢血管显像血流灌注有所增加，所有患者创面在治疗后 2-4 周内均完全愈合。

我国已有开展干细胞疗法针对糖尿病足的临床研究，截至2022年11月，干细胞临床研究备案项目中，有3个与糖尿病足相关。由此可见，我国干细胞治疗糖尿病足的临床研究正在有序发展当中。

目前，利用干细胞来治疗糖尿病及其并发症的临床研究正在广泛开展，相信未来，更多的糖尿病患者会受益于此项技术。

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