治疗阿尔茨海默的NK疗法获批IND！

近日，NKGen Biotech 宣布美国 FDA 已批准其用于治疗中度阿尔茨海默病（AD）的 NK 细胞疗法 SNK01 的 IND 申请。预计将于今年年底开始为 30 名参与 1/2a 期临床试验的患者给药，数据将于 2024 年第三季度公布。

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65 岁以前发病者，称早老性痴呆；65 岁以后发病者称老年性痴呆。

该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从研究来看，该病的可能因素和假说多达 30 余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。

NK 细胞疗法是一种新型的免疫疗法，它利用人体内的自然杀伤细胞（NK 细胞）来攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。在阿尔茨海默病的治疗中，NK 细胞疗法可以通过调节免疫系统，减少炎症反应，从而缓解症状。

SNK01 是一种非转基因的自体 NK 细胞疗法，从患者血液中分离和筛选靶向 NK 细胞，激活 NK 细胞，并促进其扩增。SNK01 具有增强的细胞毒性和激活的受体表达，结合 NKGen 独特的冷冻保存过程，可以保持显著的细胞活力和细胞毒性。

今年 10 月，NKGen 在第 26 届世界神经病学大会（WCN）年会上展示了 SNK01 治疗 AD 患者 1 期临床试验的中期数据海报。数据显示，SNK01 具有良好的耐受性，可以穿透血脑屏障，显示出有效减少神经炎症的迹象，这是有效治疗阿尔茨海默病的关键因素。同时，还观察到患者认知功能和脑脊液生物标志物的积极变化。

NKGen 首席执行官 Paul Y.Song 表示：“这一批准是 NKGen 神经退行性疾病项目的一个关键里程碑。目前，大多数治疗方法仍然专注于轻度认知障碍或轻度痴呆患者，这一批准使我们能够针对更严重的人群。我们相信 1/2a 期临床试验可能会显示出更大的益处。”得益于这一消息，NKGen 的股票跳空高开。

作为 NK 细胞治疗领域的一线企业，NKGen 在适应症方面的布局具有参考价值，可以概括为“既精又广”——管线精准，适应症广。目前，NKGen 只公开了两种正在研究的管线，自体 SNK01 和同种异体 SNK02。

其中，SNK01 不仅用于治疗 AD，而且 NKGen 还布局了多种适应症。帕金森病的病因在于中枢和外周神经系统 α-突触核蛋白错误折叠和异常积累。NK 细胞可以帮助清除 α-突触核蛋白，通过减少自体活性 T 细胞产生的炎症和清除受损神经元，对调节和抑制脑组织中的炎症和异常蛋白质聚集至关重要。

去年 11 月，NKGen 与帕金森基金会合作，共同推动 SNK01 用于治疗晚期帕金森病的研究。NKGen 还成立了一个专门的科学顾问委员会，以推动其针对神经退行性疾病的自然杀伤细胞疗法的管线战略。基于对中枢神经系统（CNS）和细胞免疫系统之间相互作用的长期研究，委员会专家认为：迄今为止，NK 细胞的作用被大大低估，NKGen 的 NK 细胞产品似乎具有一些强烈的 Treg 样特征，这可能会影响神经炎症的一些自身免疫方面，并可能促进组织修复。值得一提的是，这可能意味着下一步 NKGen 将把 NK 细胞治疗的适应症拓展到自身免疫性疾病。

在最为主流的肿瘤领域，NKGen 也进行了相关的临床试验。此前，NKGen 与 Affimed 合作，探索细胞接合剂 AFM24 联合 SNK01 用于治疗晚期/转移性 EGFR 阳性实体瘤患者。今年 8 月，Affilmed 公布了一项联合治疗 1 期临床试验的初步结果：截至 2023 年 6 月，7 名平均接受 5 次治疗的患者接受了 AFM24 和 SNK01 的联合治疗，3 名患者病情稳定，其中包括重度预处理微卫星稳定结直肠癌患者。就安全性而言，未观察到剂量限制性毒性。这也是首次发布关于这种联合疗法的数据，并提供了概念证明。然而，两家公司已决定暂时暂停，Affimed 将开展同种异体 NK 和 AFM24 的联合。

SNK02 是同种异体、冷冻保存的 NK 疗法，由从健康供体的外周血单核细胞中分离的 NK 细胞组成。这是一种基于 NKGen 专有的异基因制造工艺，可以从单个供体收集的材料中生产数十万剂潜在剂量的 NK 细胞治疗，纯度高达 99%，受体表达率非常高，并支持给药前无需清淋。去年 10 月，美国 FDA 批准了 SNK02 的 IND 申请，这也是首款获批临床的同类产品。

今年 8 月，SNK02 治疗实体瘤的 1 期临床试验完成了首次患者给药。同时，Paul Y.Song 表示，“如果试验成功，未来将对 SNK02 和免疫检查点抑制剂联合治疗肿瘤进行临床试验。同时，官方网站透露，负载 HER2-CAR 的 SNK02 可以用于治疗 HER2 阳性实体瘤，但该项目目前正处于临床前探索阶段。”

为了支持其 NK 管线的推进，NKGen 于今年 10 月与 Graf Acquisition 合并，成为 Graf 的全资子公司。Graf 更名为 NKGen Biotech，并在纳斯达克上市。进入公共市场将有助于 NKGen 为晚期神经退行性疾病的临床开发提供资金，并支持 NKGen 在肿瘤学领域的同种异体 NK 项目的发展。

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