“阳康了，我怎么还这么虚？”干细胞可有效治疗新冠及其后遗症

目前，随着疫情防控措施逐步优化，大多数人都经历了“阳过”，切身感受到了体内免疫细胞与新冠病毒撕杀的痛苦，免疫力强的年轻人抗过一周后就成功康复，但不少人好转后依然没有味觉和嗅觉，感到呼吸困难、过敏、认知障碍、乏力、胸闷等后遗症，后疫情时代新冠后遗症的康复受到了广泛关注。

01 新冠后遗症成了全球公共卫生问题

世卫组织 2021 年 10 月公布的官方定义中：新冠长期症状，即常说的新冠后遗症，通常在感染新冠 3 个月后出现，它不会因为转阴而消失，症状至少要持续 2 个月以上。

2022 年 8 月 6 日，荷兰格罗宁根大学的 Judith G M Rosmalen 教授在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》上发表了题为：Persistence of somatic symptoms after COVID-19 in the Netherlands: an observational cohort study 的研究论文，研究发现，每 8 名新冠肺炎幸存者中就会有 1 人出现“长期新冠”症状。

《自然》2021 年发表了：More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis，文章指出有高达两百余种复杂症状在新冠治愈后仍困扰患者。根据哈佛公共卫生学院的一项研究，4 万多名纳入研究的患者涉及极度疲惫（58%）、头痛（44%）、注意力障碍（27%）、脱发（25%）、呼吸障碍（24%）等 50 余种主要症状。

02 新冠后遗症到底有多可怕？

• 新冠后遗症——认知能力下降

  2021 年 7 月，来自英国帝国理工学院、国王学院、剑桥大学、南安普顿大学和美国芝加哥大学的研究人员对 81337 人（其中包括约 13000 名新冠病毒感染者）进行了一系列的临床验证的认知测试，包括大脑测试、问卷调查等。

  

  与未感染病毒的人相比，那些先前感染了新冠病毒并康复的受试者，不论症状轻重，都会出现不同程度的认知缺陷症状，而且， 认知能力下降的程度与患病时肺炎的严重程度成正比。

• 新冠后遗症-急性睾丸损伤

  近日，香港大学袁国勇团队在仓鼠中进行了一项实验。仓鼠通过鼻内感染新冠病毒后，精子数量和睾酮水平在第 4~7 天急剧下降，并出现睾丸萎缩、体积和重量减小。血清性激素水平在感染后 42~120 天显著降低。

  

• 新冠病毒感染导致肺纤维化高发

  肺部作为新冠病毒主要攻击的器官之一，往往是后遗症的“重灾区”， 严重炎症风景导致肺部出现炎性组织损伤，会出现结构破坏，“瘢痕组织”生长，导致肺组织变硬，弹性差、气体通过困难包，导致了患者长期的呼吸困难。

  在 2020 年新冠疫情刚开始时，病毒会对肺部造成明显影响，肺部 CT 变化也是确诊的重要标志。而如今奥密克戎时代，大约还是有 10% 的感染者会发展为普通型或重症，表现出轻重不一的肺炎表现。

  这几天，网上关于感染奥密克戎后出现“白肺”的消息越来越多。

  

  武汉一 12 岁男孩感染新冠后，家长担心去医院会交叉感染，于是在家硬扛，咳嗽一周不就医，后来家长发现症状没有好转，甚至开始呕吐，这才将他送医院就诊，医生一查已发展成肺炎，一侧肺部已经成了“白肺”。尽管经过治疗，男孩的症状已经好转，但也留下了后遗症——肺部纤维化。

  同济大学附属上海市肺科医院呼吸监护室副主任医师张黎就“白肺”问题进行解读：“重症的白肺患者，死亡率在 40% 以上，还是有一部分人是可以治愈的。但是要想让肺恢复到本来干干净净的状态，是比较难的，绝大部分患者会留下肺部纤维化的后遗症。之前有专家统计过，在感染新冠德尔塔毒株并康复一年后，患者的肺功能会恢复，但是恢复态势不会保持太久就会呈下降趋势，且这种下降是不可逆的。”

  《Nature Medicine 》2021 年发表了：Post-acute COVID-19 syndrome，研究指出呼吸困难在 60～100 天的随访期内的发生率为 42%～66%，有 6.6% 的患者因持续低氧血症需要补充氧气。患者出院后 3 个月评估发现约 25% 的轻度至中度病例存在纤维化，在重症病例居多的队列中，约 65％ 的康复者存在肺纤维化。

  

• 新冠感染后糖尿病风险上升

  根据 2022 年 3 月发表在《柳叶刀》上的论文，美国研究人员使用美国退伍军人事务部的国家数据库建立了一个由 181280 名参与者组成的队列，这些参与的退伍军人均没有糖尿病史，在 2020 年 3 月 1 日至 2021 年 9 月 30 日期间的 COVID-19 检测呈阳性，并在 COVID-19 感染后的 30 天幸存下来。

  

  经过 352 天的随访发现，在 COVID-19 疾病的后期，COVID-19 与糖尿病发病风险增加显著相关。非住院新冠患者在感染后 12 个月时，每 1000 个人中就有 8.28 例糖尿病，即使是在接触 COVID-19 之前糖尿病风险较低的人也表现出更高的风险。

• 心肌炎等心血管疾病风险显著增加

  国际医学杂志《循环》发表的一项研究，观察了美国和欧洲共 23 家医院在 2020 年 2 月 1 日~2021 年 4 月 30 日期间，新冠住院患者中急性心肌炎患病率。

  

  据估算，每 1000 名因新冠住院的患者中，有 2.4~4.1 人发生急性心肌炎。新冠病毒可能通过三种途径诱发心肌炎：

  1.病毒对心肌细胞的直接损伤；2.炎症细胞向心肌细胞迁移并诱发局部炎症；3.由于全身炎症引发自身免疫系统过度激活而损伤心肌。

  最近国内也有与奥密克戎变异株相关的急性心肌炎新闻报道：

  

  人在发烧时，心跳加速，血液循环加快，心脏血液搏出量增多，会加重心脏负荷。当病毒从血液流经心脏，如果攻击心肌细胞，造成心肌局限或弥漫性的急性或慢性病变，这就是心肌炎了。

  如果感染新冠还没痊愈就进行剧烈运动，会进一步增加心脏负担。特别是对于有心脏基础疾病的患者来说，还会导致急性心功能不全及致命性心律失常，危害生命安全。

  除了心肌炎以外，新冠患者发生冠心病、中风等心血管疾病的风险也显著增加。

  据 2022 年 2 月发表在《自然·医学》杂志上的论文，美国研究人员于 2020 年 3 月 1 日至 2021 年 1 月 15 日期间，将 153760 名新冠检测呈阳性的感染者，与两个共涉及超 1100 万人的对照组进行比较。

  

  研究发现， 新冠患者在感染的 30 天至 1 年内，发生心血管疾病的风险显著增加，包括脑血管疾病、心律失常、缺血性和非缺血性心脏病、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞疾病。

03 干细胞技术助力新冠后遗症的康复

新冠肺炎患者之所以会出现后遗症，主要原因在于患者在患上新冠肺炎后，机体免疫系统过度激活，又称为细胞因子风暴综合征（CSS），可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。

而大部分新冠患者在“阳康”后，后续的康复过程中并无修复药物针对患者机体过度免疫所遗留下来的后遗症，免疫系统过度反应依然存在于体内。

这就是为什么我们在转阴之后依然会持续咳痰。

病毒，仅仅是蛋白质外壳加上遗传物质。无论是白细胞，还是被病毒感染的细胞，本质上都是我们自身的细胞。我们不断咳出来的痰，就是在体内不断发生的免疫战争中死亡的白细胞以及病毒细胞的尸体。

目前，接种疫苗是预防新冠后遗症的重要策略，抗病毒治疗降低进展到重症的风险有利于预防新冠后遗症，间充质干细胞前期已用于新冠重症患者的治疗，有效降低重症患者的死亡率和后遗症，干细胞是新冠后遗症康复疗法的一个重要探索方向。

间充质干细胞是一类具有自我复制和分化能力的多潜能细胞，在一定条件下，可以分化成多种功能细胞，能够很好地补充机体所损伤的细胞，替代衰老及死亡的细胞。此外，间充质干细胞还具有强大的旁分泌功能和免疫调节能力，能够分泌一些细胞因子，调节和平衡机体整体的活力，抑制炎症反应，提高抗病毒能力等，可以说是相当理想的机体修复帮手。

针对新冠肺炎后遗症，干细胞主要有两大方面作用：

一是针对免疫过度激活，干细胞可以增强机体免疫调节功能，抑制免疫系统过度激活，抑制炎症反应，与此同时还可以提高抗病毒能力；

二是干细胞可以分化为多种细胞来替换死亡、没有功能的细胞，改善微环境，促进内源性修复，修复肺脏损伤，缓解呼吸窘迫症状。

日本批准间充质干细胞治疗新冠后遗症的方案

在日本，自 2020 年 8 月 1 日起，日本呼吸综合征学会一直在进行关于新冠肺炎后遗症的研究。根据外媒报道，日本九州再生医学特别委员会批准一项关于使用自体脂肪源间充质干细胞治疗新冠肺炎后遗症的方案。这项由韩国干细胞研究所开发的专利技术，经过各领域 16 名专家组成的委员会经过 120 天的审查和 3 次筛选，通过了当前新冠肺炎后遗症再生医疗计划的审查。开发这一疗法的干细胞研究所所长表示:“这项批准得到了再生医学特别委员会的大力支持，相信间充质干细胞通过抗炎和组织再生作用治疗新冠肺炎后遗症会有很好的效果”。

04 干细胞疗法治疗新冠后遗症，国内进展如何

针对新冠可能带来的长期症状，2020 年 5 月 13 日，国家卫健委、民政部、国家医保局、国家中医药管理局共同印发《新冠肺炎出院患者主要功能障碍康复治疗方案》（以下简称《方案》），对呼吸功能、心脏功能、躯体功能、心理功能以及日常生活活动能力障碍的主要表现、评估方法和康复训练方法进行了规范。以重症、危重症患者为重点康复人群，对不同病情、不同功能障碍的患者采取康复干预措施。

对于新冠肺炎出院患者，建议多做呼吸训练，根据病情和耐受程度进行有氧运动、肌力及耐力训练、柔韧性训练、平衡功能和协调性训练。出现抑郁、焦虑以及创伤后应激等心理功能障碍的人群应及时接受心理咨询和干预。

2022 年 2 月，解放军总医院第五医学中心感染病诊疗与研究中心主任、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士团队公布了使用人脐带间充质干细胞治疗新冠重症患者随访 1 年的结果，文章发表在《柳叶刀》子刊 EBioMedicine。

本次研究共有 100 名患者接受了随访。王福生院士及其团队每隔 3 个月随访患者 1 次，为期 1 年，以评估人脐带间充质干细胞治疗新冠肺炎重症患者的长期安全性和有效性。
研究结果显示：人脐带间充质干细胞给药对新冠肺炎患者肺部病变和症状的恢复具有长期益处，且患者症状更轻和生活质量更好，睡眠困难、日常活动和数字评定量表评分均得到显著改善。

与安慰剂组相比，人脐带间充质干细胞治疗组全肺病变体积改善了 10.8%，并且人脐带间充质干细胞治疗组在每一个随访节点都显示出固体组分病变体积比例减少。此外，人脐带间充质干细胞组有 17.9% 的患者在 12 个月时 CT 图像变为正常，而安慰剂组没有。
每次随访时发现，人脐带间充质干细胞组的相关症状发生率均低于安慰剂组，中和抗体均为阳性，中位抑制率分别为 61.6% 和 67.6%。两组术后 1 年随访不良事件及 12 个月肿瘤标志物比较无显著性差异。目前的研究表明，在 12 个月的随访中，CT 图像所发现的肺部病变只有在人脐带间充质干细胞治疗的患者中才能完全解决。
目前关于干细胞治疗新冠的初期数据主要集中在间充质干细胞上。越来越多的证据表明，以间充质干细胞为主的细胞疗法，在许多感染性疾病中发挥重要免疫调节作用。先进的干细胞技术为新冠后遗症人群带去了希望，为人类攻克更多疑难疾病创造了可能。

2021 年 10 月 26 日，中国医学科学院/北京协和医学院赵春华团队联合首都医科大学附属佑安医院金荣华团队及美国 Versiti 血液研究所 Yan-Qing Ma 等，在 Cell Research 期刊发表了题为：Mesenchymal stem cell treatment improves outcome of COVID-19 patients via multiple immunomodulatory mechanisms 的研究论文。

这项 2 期临床试验结果进一步证实了间充质干细胞治疗有助于新冠肺炎患者预后，研究团队还通过单细胞 RNA 测序进一步揭示了间充质干细胞治疗新冠的潜在机制，间充质干细胞通过调节免疫微环境和促进组织修复，来提高新冠肺炎患者的临床治疗疗效。

转阴之后身体依然虚弱，正意味着免疫系统还在火力全开地和新冠病毒拼杀。目前，临床上在继续探索新冠后遗症的机制，深入了解新冠后遗症的成因，开展多种治疗新冠后遗症的疗法探索，干细胞疗法从治疗新冠转向干预长期新冠症状的研究，在全球科学家的共同努力下，相信干细胞疗法将为饱受新冠后遗症折磨的患者带来康复的希望。

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