治疗卵巢癌NK细胞注射液IND已获批！30多例患者临床数据发布

近年来，NK 免疫细胞在实体瘤领域逐渐取得进展。在中国，针对卵巢癌（OC）的“靶向间皮素嵌合抗原受体NK细胞注射液”已获得临床默示许可。这意味着我国免疫细胞治疗实体瘤的临床试验正在有序发展。

那么，目前 NK 细胞治疗卵巢癌都有哪些临床前以及临床试验数据呢？未来将面临哪些问题和挑战？今天，我们通过荷兰奈梅亨拉德堡德大学研究团队在 Gynecologic Oncology 杂志上发表的综述找答案。

01 NK 细胞治疗卵巢癌的机制与优势

卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。因为卵巢癌在转移到腹水或骨盆之前通常是无症状的，大多数患者在被诊断为癌症时往往会发展为晚期癌症，而晚期癌症女性的 5 年生存率仅为 29%。目前的治疗方法包括减瘤手术联合铂类和紫杉烷类药物化疗，但大多数患者在治疗后 3 年内复发。因此，有必要不断探索新的治疗方案。

随着科技的不断发展，研究人员认为卵巢癌是一种免疫原性疾病，肿瘤中存在T和NK细胞浸润。因此，免疫疗法可能是一种潜在的治疗选择。

大量临床前研究表明，卵巢癌容易受到 NK 细胞攻击，且在卵巢癌中，NK 细胞毒性相对较低，存在“耗尽”的可能性。因此，NK 细胞治疗可能有助于治疗卵巢癌。NK 细胞在癌症免疫治疗中的优势之一是能够杀死肿瘤细胞而不致敏。许多优点使 NK 细胞治疗成为研究热点。

NK 细胞通过几种机制发挥杀伤作用：

1.释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒；

2.通过 NK 细胞上的 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）和 Fas 配体诱导肿瘤细胞凋亡；

3.产生促炎细胞因子如干扰素 γ（IFN-γ）等促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。

02 NK 细胞治疗卵巢癌的临床前研究

近年来，多个 NK 细胞治疗卵巢癌的动物实验证明，这种治疗可以提高生存率。例如，在卵巢癌动物模型中使用不同的同种异体 NK 细胞产物进行过继转移治疗，已显示出良好的效果。

研究人员构建了卵巢癌小鼠模型，发现由腹腔内（IP）输送诱导多能干细胞来源的 NK 细胞可以抑制肿瘤生长。巧合的是，研究人员还发现，输注来源于造血干细胞和祖细胞（HSPC）的 NK 细胞可以有效治疗卵巢癌，延长卵巢癌小鼠的生存期。在卵巢癌小鼠模型中，异体离体扩增NK细胞疗法显示肿瘤生长减少，生存率提高，并预防全身转移。

此外，为了进一步增强这些 NK 细胞介导的抗卵巢癌反应，研究人员尝试将过继转移与 NK 细胞刺激细胞因子（包括 IL-2 和 IL-15）相结合。研究人员还使用了细胞因子诱导的记忆样（CIML）NK 细胞，这种细胞在体外和体内都具有很强的增殖能力，即使暴露在腹水中也具有良好的治疗持久性。

03 6项临床试验，30例患者表明：NK细胞可让卵巢肿瘤缩小

在动物试验的基础上，几个研究小组进行了人体临床试验。这篇综述在 Pubmed 数据库中进行 NK 细胞治疗相关搜索，共筛选了 21 项相关试验，经过排除后，最终纳入 6 项试验。

临床数据：在 6 项临床试验中，31 名卵巢癌患者接受了 NK 细胞过继转移，所有患者均接受了同种异体 NK 细胞静脉输注。大多数患者在 NK 细胞治疗后病情稳定，肿瘤缩小，腹水减少，没有明显的不良反应。在接受重复输注的患者中，描述了更完整的反应，这表明 NK 细胞治疗是有效和安全的。

由于卵巢癌局限于大多数患者的腹膜腔内，腹膜腔内 NK 细胞疗法可以绕过肝脏和脾脏对转移细胞的消耗，使细胞直接与腹膜腔内的癌细胞相遇。因此，腹膜腔内输注 NK 细胞可以提高 NK 细胞治疗的有效性。

2018 年，NK 细胞峰会初步公布了两名患者接受腹膜腔内 NK 细胞输注的结果。两名患者在治疗后均病情稳定，发现肿瘤减少，无明显不良反应。目前，相关临床研究仍在进行中。

到目前为止，已完成的试验和病例系列研究表明，同种异体 NK 细胞疗法总体耐受性良好，可能有益于临床结果，但还需要对 NK 细胞的可持续扩增及其体内临床效果进行进一步研究。

近年来，NK 细胞治疗卵巢癌的研究现状和治疗早期结果已经发表，为NK细胞在卵巢癌症中的作用和潜在治疗作用提供了大量证据。预计在不久的将来，NK细胞治疗卵巢癌症将有更多的临床证据。然而，未来仍有重大挑战需要解决，如NK细胞活性和扩增问题，以及如何将其与其他疗法相结合。随着临床研究的发展，NK细胞治疗可能成为治疗卵巢癌症的潜在方法之一。

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