解密干细胞的三大机制之一：“旁分泌”

如果“干细胞成为什么样的细胞才能达到治疗效果”是干细胞的多向分化机制发挥作用，那么“干细胞释放什么样的物质才能达到治疗作用”对应着干细胞的另一个重要机制——旁分泌。

干细胞分泌 FGF，促进成纤维细胞新生，改善肌肤状态；

干细胞分泌 SDF，能够抑制细胞的凋亡，保持年轻状态；

干细胞分泌 IL-6，能够调节免疫平衡，抑制炎症；

干细胞分泌 VEGF，能够促进血管的新生，重塑血管。

所谓旁分泌，是指细胞自身分泌的各种物质，包括可溶性细胞因子、趋化因子、生长因子、microRNAs、蛋白酶和胞外囊泡等。细胞外囊泡包括外泌体、微泡及凋亡体。

旁分泌到底能分泌些什么

生长因子

干细胞可以分泌促血管生成素 1/2（Ang 1/2），血管内皮生长因子（VEGF），胎盘生长因子（PGF），成纤维细胞生长因子（FGF），血小板生长因子（PDGF），表皮生长因子（EGF），转化生长因子（TGF-b），胰岛素样生长因子（IGF），生长激素（GH）和肝细胞生长因子（HGF）等在内的多种生长因子。上述干细胞分泌的生长因子能够主要参与调节细胞繁殖、支持、存活、迁移、分化等多种细胞反应，为组织再生和器官修复提供适宜的微环境。 

细胞因子

干细胞能够产生白介素家族（IL），包括 IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12 等，肿瘤坏死因子家族（TNF），包括 TNF-a，和趋化因子，包括巨噬细胞炎症蛋白（MIP-1a）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）等多种细胞因子，以及一些细胞因子的受体（配体）。上述干细胞分泌的细胞因子能够主要参与调节代谢、炎症、细胞凋亡、防御等过程。 

特异性活性因子

干细胞还产生一些特异性活性因子，不仅调节干细胞自身的存活、迁移、归巢和增殖等过程，还调节靶组织的功能与修复。这些因子包括，干细胞因子（SCF），干细胞衍生因子（SDF），干细胞衍生的神经干细胞支持因子（SDNSF）等。 

调节肽

干细胞合成并分泌包括钠尿肽（NP），包括C型利钠肽（CNP）、脑钠素（BNP）和心钠素（ANP）及其特异性受体等，降钙素基因相关肽（CGPR），肾素-血管紧张素系统，内皮素（ET）和肾上腺髓质素（ADM）等在内的多种调节肽。上述干细胞分泌的调节肽能够主要参与涉及细胞存活与保护、心血管调节等过程，也为组织再生和器官修复提供稳定的内环境。 

旁分泌有哪些作用？

免疫调节与抗炎

MSCs 可分泌多种免疫调节因子，无论对自体还是同种异体的免疫细胞，无论对固有免疫细胞还是获得性免疫细胞都能发挥免疫调节作用。

脐带 MSCs 外泌体的内源性 miR-181c 能通过抑制 Toll 样受体 4 信号通路，减弱脂多糖介导的炎症反应，降低中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞数量，降低 TNF-α、IL-1β 等炎症因子的表达，促进抗炎因子 IL-10 的表达，从而抑制炎症反应。

血管新生

MSCs 在血管新生过程中，主要通过分泌细胞因子来起作用。MSCs 分泌的血管表皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、HGF、单核细胞趋化蛋白 1（MCP1）、基质细胞衍生因子 1（SDF1）等对于血管网络的重塑发挥关键作用。

MSCs 外泌体通过直接作用于内皮细胞，或上调血管生成相关的生长因子的表达水平，间接作用于内皮细胞，从而提升内皮细胞增殖并迁移到伤口区域的能力，有助于促进血管形成。miRNA 是外泌体发挥促血管生成作用的重要物质，miR-31 能促进内皮细胞与内皮祖细胞的增殖、迁移并通过抑制缺氧诱导因子抑制因子（FIH）诱导血管生成。miR-125a 能抑制血管生成抑制剂 Delta 样配体 4（DDL4）的表达，促进内皮细胞的形成，调节血管形成。

抑制细胞凋亡

MSCs 既可以直接产生抑制细胞凋亡的蛋白，也可以通过旁分泌作用影响细胞凋亡的信号通路。MSCs 分泌的抗凋亡相关细胞因子包括 VEGF、IL-10、HGF、斯钙素 1（STC1）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。

抗氧化

在由四氯化碳诱导的肝损伤模型研究中发现，MSCs 移植后可显著增加损伤肝脏组织内超氧化物歧化酶（SOD）的表达水平。暴露于受损肝脏细胞后，MSCs 大量分泌 SOD 可有效抑制活性氧分子（ROS）的产生，降低肝脏组织内的氧化应激水平。MSCs 通过分泌 STC-1 调节线粒体呼吸链，可减少由活性氧介导的细胞凋亡，从而促进细胞存活。

抗纤维化

研究发现，MSCs 的抗纤维化作用与免疫调节，促进血管新生和抗炎等协同发挥作用，MSCs 对多种组织纤维化疾病模型都有很好的治疗效果。在肺损伤模型的研究中发现，MSCs 移植后可通过分泌 STC-1 减轻肺纤维化的严重程度。STC-1 通过多种方式抑制组织纤维化，可减少成纤维细胞胶原蛋白的分泌量，也可通过解偶联内质网上线粒体呼吸链来降低活性氧水平，还可以抑制上皮细胞产生 TGF-β1。 

促进细胞增殖和迁移

基质细胞衍生因子 1（SDF1 又称为 CXCL12）是研究最多的一种趋化因子配体，通过与 MSCs 表达的特异性受体 CXCR4 相互作用，介导 MSCs 剂量依赖的趋化效应。单独过量表达 CXCR4 的变体蛋白，也可以显著增强 MSCs 的迁移能力。

脐带 MSCs 外泌体可激活蛋白激酶 b（AKT）信号通路，降低前凋亡蛋白 Bax 的表达，抑制由热应激引起的皮肤细胞凋亡，其含有的 Wnt4 蛋白可以激活 Wnt /β-catenin 通路，促进增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期蛋白 D3、N 钙黏素和 I 型胶原表达，促进成纤维细胞增殖。

脐带 MSCs 外泌体在高细胞密度情况下，外泌体源的蛋白质 14-3-3ζ 通过诱导 Hippo 通路效应蛋白 YAP 磷酸化，激活 Hippo-YAP，从而反向作用 Wnt /β-catenin 信号通路，还可抑制成纤维细胞的增殖与迁移，以防组织过度增殖。

营养支持

干细胞对组织细胞的营养支持作用主要包括抗凋亡、支持组织固有前体细胞的增殖、分化及血管形成等，以促进移植区域组织的再生。

正是因为 MSCs 旁分泌作用有着诸多功效，使得 MSCs 治疗 100 多种疾病，尤其是一些难治性疾病，具有极大的潜力。同时，也正是因为这一点，目前旁分泌因子移植治疗已成为一个热门的研究领域。

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