同样是注射干细胞，为何效果存在差异化？

许多临床研究或试验的结果表明，间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可以治疗许多疾病，尤其是一些疑难杂症，但其效果不同。研究人员开始冷静地反思：为什么具有治疗功能的间充质干细胞在临床疗效上有更大的差异？对于这个问题，不同的研究者有不同的想法和解释。

首先，我们应该清楚，国家对干细胞治疗的研发、制备、储存和应用过程比传统药物更严格。传统药物可以大量生产、储存和使用，而细胞治疗涉及活细胞，需要特殊的工艺流程来进行生产、运输、储存，以及患者的使用，这对开发和生产干细胞药物的公司来说是一个巨大的挑战。因此，细胞质量、注射途径、最佳剂量、治疗时机等要求就成了影响间充质干细胞疗效的关键因素。

细胞质量

就像我们通常购买的东西的质量一样，干细胞的质量也存在于不同的干细胞公司。我们都知道，质量越好，效率越高。那么，我们应该如何衡量细胞质量？我们可以根据细胞活率、供体状况、免疫抑制能力和细胞因子分泌量等来判断。

• 细胞活率

医学研究和临床试验证明，长期保存的干细胞仍然具有活性。相关研究证明，脐带间充质干细胞可以在 -196℃ 深低温状态下永久保存。

那么我们应该关注的是，在 MSCs 进入人体之前，针剂内 MSCs 还有多少活性。细胞活率有 >80%、有 >85%、有 88.2±6.1%、有 90%-97%、有 >92%、有 >95%，以及存在 >70% 的情况。与活率超过 90% 的细胞制剂相比，活率只有 70% 的细胞制剂，两者的治疗效果难免会有很大差异。为了保障生命健康，我们必须选择活率高的细胞制剂，这样才能在治疗中发挥好作用。

• 供体状况

细胞的供况也是影响细胞质量的因素。研究实验证明，来自年轻供体的 MSCs 似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力，而来自中老年人的 MSCs 具有较低的增殖能力。

从年龄上来说明干细胞的存储：脐带、脐带血和胎盘应该最具优势，乳牙牙髓次之，而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。

年龄越大，骨髓中的干细胞就越少。出生时，骨髓中 1 万个单核细胞中就有一个是 MSCs；30 岁时，数量减少到骨髓 25 万个单核细胞中才有 1 个 MSCs；80 岁时，MSCs 数量就更少了，骨髓 200 万个单核细胞中才能发现一个 MSCs。

性别可能对 MSCs 的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的 MSCs 表达更高水平的 IFN-γR1 和 IL-6β，从而具有更强的免疫抑制能力。

许多研究证明，疾病也会影响自体间充质干细胞的功能。特别是，一些自身免疫性疾病患者，其自身骨髓间充质干细胞功能异常，包括增殖减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力降低、分泌生长因子数量减少等病理变化，使得患者自身的骨髓间充基干细胞不适合治疗自身疾病。

注射途径

• 静脉注射（全身性输入）

静脉注射是最常见和最简单的方法，并允许大量 MSCs 被导入。但需要注意的是，注射 MSCs 时，最好提高肺部的血氧分压，至少在含氧量正常的环境中，这更有利于 MSCs 成功通过肺部到达目标器官。

• 局部介入注射

局部介入注射包括用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管注射，以及应用组合生物材料（例如用于矫形障碍的骨支架）等，它们都能更好地促进 MSCs 避开肺部清除。

（1）脊髓鞘内注射

其常见于治疗神经病变类疾病，包括中风、脑瘫、自闭症等，此项技术可应用于大多数儿童（包括早产儿）。

据报道，8 对脑瘫双胞胎患儿接受了脐带来源的 MSCs 鞘内注射，所有患者间隔 3-5 天接受 4 次注射，每次 1.0（1.5）×10⁷ 个 MSCs，患者的运动功能在治疗 6 个月后得到显著改善。另一项临床研究表明，静脉或鞘内注射异体 MSCs，可以改善脑瘫患儿的肌肉张力、力量、语言、记忆、认知能力等。

当全身麻醉下鞘内注射 MSCs 时，会发生与输注相关的不良反应，发烧和呕吐是最常见的，甚至会出现严重的癫痫发作，但是所有症状在 72 小时内会自行消退，在 6 个月的随访期间没有出现进一步的并发症。据推测，发烧和呕吐可能与全身麻醉有关。

（2）脑实质微注射

在 MSCs 治疗脑瘫的临床研究中，研究者评价了 MSCs“鞘内注射”联合“脑实质微注射”治疗脑瘫的可行性和有效性。

在这项临床研究中，自体骨髓 MSCs 在体外培养至 4-5 代，每次 MSCs 注射使用 2×10⁷ 剂量，所有患者均接受鞘内注射 MSCs，但年龄较大或头颅较大的患者（5 岁以上或头围 ≥50 cm），先接受 2 次鞘内注射，再进行立体定向手术接受了脑实质内 MSCs 微注射治疗。

评估结果显示，所有患者的总运动功能评分均有不同程度的改善，但总体而言，脑实质内微量注射并未带来额外益处，观察到短暂的低温和伤口疼痛，无其它严重不良事件。

有一项临床研究，18 名患者在脑缺血区域周围局部注射骨髓间充质干细胞，以治疗中风（发病时间超过 6 个月）。所有患者术后均未接受康复治疗，经过一年的观察，各种评分都有所提高。然而，所有患者都有不同程度的局部注射引起的副作用（通过分析与 MSCs 质量无关），包括头痛、恶心和呕吐、抑郁、肌肉张力增加、疲劳、血糖升高和 C 反应蛋白升高。所以，需谨慎考虑脑局部微注射 MSCs 这种输注方式。

（3）气管内注射

有一项小规模的临床试验来验证 MSCs 干预早产儿支气管肺发育不良（BPD）的可行性。9 名平均妊娠 25.3 周的早产儿的平均体重为 793 克。3 名婴儿的 MSCs 剂量为 1×10⁷/kg，6 名婴儿的剂量为 2×10⁷/kg。治疗 7 天后，患者支气管分泌液中炎性因子的浓度显著降低，呼吸严重程度评分显著改善。

患有 BPD 的婴儿出生后通常需要插管进行机械通气，这为 MSCs 治疗提供了方便的输入方式。MSCs 治疗后，气管导管通常可以在几天内就能移除（一般治疗通常需要几周甚至几个月才能移除）。据此判断，MSCs 静脉注射也可能取代气管内输入成为一种可行的解决方案，因为当 MSCs 静脉注射时，相当一部分 MSCs 将被“捕获”在肺血管系统中，发挥治疗作用。

（4）结合生物支架

根据南京鼓楼医院开展的临床研究，MSCs 联合胶原支架移植到子宫内治疗子宫腔黏连。30 个月后，26 名患者中有 10 名成功怀孕，其中 8 名成功分娩（1 名孕妇怀孕 3 个月，1 名孕妇自然流产）。可以展望，干细胞结合生物支架治疗难治性疾病可能是一个很好的应用方向，这需要不断的研究和开发。

最佳剂量

曾经听过一句话：“米饭能填饱肚子，一粒米却不能。”当应用于临床实践时，这意味着不同个体对干细胞的需求和频率差异很大，应该更多地考虑个体因素。一人一案，“量体裁衣”，有针对性的区别对待。

MSCs 的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。在目前的临床研究中，MSCs 的剂量范围非常大。每个患者使用的 MSCs 细胞数量从 4 千万个到上亿个不等。

如果 MSCs 被视为“药物”，那么必须有一个范围，在这个范围内，剂量越高，效果越好；达到饱和剂量后，继续增加细胞剂量，也不会带来更多疗效，反而可能会带来一些不良反应。

治疗时机

MSCs 输入的时间也很重要：MSCs 是预防还是治疗？

在临床研究中，也存在疾病尚未出现时给予 MSCs 治疗的情况。MSCs 和造血干细胞共移植是最常见的，MSCs 可以降低造血干细胞移植后出现排异反应（GVHD），提高造血干细胞的移植存活率，非常适合异体造血干细胞移植（骨髓移植）中配型达不到 6 个位点配对的情况。此时，MSCs 在造血干细胞移植的治疗中起辅助作用。

细胞药物与传统化学药物有很大不同，因为细胞是活的，而化学物质是死的。作为一种活细胞，MSCs 在进入体内时会与身体的微环境相互作用。

在病理条件下，缺氧缺血微环境有利于 MSCs 分泌更多的生长因子，而炎性因子（TNF-α和IL-1β）可以促进 MSCs 分泌细胞因子（IL-1A、RANTES、G-CSF），但总体而言，炎性环境对 MSCs 的影响弊大于利。因为炎性因素也会导致 MSCs 死亡，炎性环境还会提高 MSCs 中 HLA-DR（MHC II 类抗原）抗原的表达，增强 MSCs 的免疫原性，被免疫细胞识别，加速了 MSCs 的清除。

MSCs 也被用于肾器官移植的临床研究。研究发现，移植前输入 MSCs 有利于减少器官移植后的排异反应，提高器官移植的存活率，恢复器官功能。当然，当肝移植后发生免疫排斥反应时，MSCs 也可以发挥免疫抑制作用。

尽管针对治疗时机对疗效影响的临床研究极少，但这些临床研究的结果给我们一个明确的指示，即 MSCs 的治疗时机非常重要，甚至会影响治疗效果。随着疾病从发病到急性期再到慢性期的发展，临床过程中可能存在一个时间窗口，这适合 MSCs 发挥最佳治疗功能。

间充质干细胞主要来源于脐带、胎盘和成人脂肪。由于其强大的免疫排斥、增殖和分化能力，它已成为再生医学的“希望之星”，在疾病治疗和损伤修复中发挥着越来越重要的作用。MSCs 具有免疫抑制、促进组织器官修复、促进血管再生、支持造血干细胞增殖和分化等多种功能。因此，MSCs 具有广泛的临床适应症。

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