间充质干细胞的抗衰老作用机制

从生理学上讲，衰老是个体从受精卵到老年的发展史。从病理学角度来看，衰老是压力、紧张、受伤、感染、免疫反应减弱、营养不良、代谢紊乱以及药物滥用积累的结果。从临床角度来看，衰老生物体表现出多器官退行性变化，如记忆力下降、反应迟缓、运动能力下降和相关激素分泌减少。

当前，中国已进入老龄化社会，预计到 2050 年，60 岁及以上老年人将占总人口的 30%。老龄化问题日益严重。如何对抗衰老，促进生命健康，实现健康老龄化是当前的前沿热点话题。

01 衰老的主要机制

衰老是一个动态的、渐进的、多步骤的过程。研究发现，人类衰老的特征包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传学变化、蛋白质稳态丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、成人干细胞耗竭和细胞通讯变化。其中，DNA 损伤的积累导致成体干细胞减少，这是衰老的主要机制之一。

成体干细胞存在于人体的不同组织中，为组织和器官提供生长和再生能力，并在损伤修复中保持动态平衡。随着年龄的增长，DNA 或蛋白质损伤、体细胞基因突变、表观遗传学变化、活性氧、衰老相关的有毒代谢产物和环境因素会影响干细胞的功能或数量，导致成体干细胞逐渐衰老。随着损伤的积累，许多组织中的成体干细胞会随着年龄的增长而不断变化，最终导致细胞再生功能的丧失，表现为对组织损伤反应迟钝、增殖能力丧失、细胞更新和组织再生功能下降。

随着年龄的增长，皮肤失去弹性，伤口的愈合速度也比童年时慢。骨折需要更长的时间才能愈合。简而言之，受损组织或器官的再生能力下降是衰老最显著的特征。

02 间充质干细胞抗衰老

间充质干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜力的成体干细胞，在退行性疾病、伤口修复、组织器官功能重建和抗衰老治疗中发挥着特殊作用。间充质干细胞移植已成为治疗老年退行性疾病和损伤修复重建的研究热点。

先前的临床研究表明，将年轻的身体血液注射到衰老的生物体中并限制热量摄入，可以在一定程度上促进干细胞功能的恢复，从而导致年轻的衰老状态。然而，由于机制和实施方法的复杂性，干预衰老生物体成体干细胞实现抗衰老的技术尚不成熟，目前处于临床前研究阶段。相比之下，使用互补骨髓间充质干细胞对抗身体衰老相对简单且成熟。间充质干细胞来源广泛，伦理争议最小，是理想的干细胞抗衰老细胞。

03 间充质干细胞的抗衰老机制

MSCs 发挥抗衰老作用，主要通过以下 4 种途径：

促进组织修复：在体外培养的 MSCs 上清液中可以检测到与血管生成和伤口愈合相关的各种因子，如 TGF-β1（转化生长因子β1）、VEGF（血管内皮生长因子）、PDGF（血小板衍生生长因子）等因子可以加速伤口愈合和组织重塑。此外，间充质干细胞还可以分泌 IL-6、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子等造血功能所必需的因子，以及血管生成因子和抗凋亡因子。

神经保护功能：间充质干细胞可以分泌金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）和富含半胱氨酸的酸性蛋白（SPARC）。MSCs 通过影响 AKT Ser473 的磷酸化，可以抑制视网膜功能障碍后的光感受器损伤和光诱导细胞死亡，在视网膜损伤中发挥神经保护作用，有效纠正退行性视网膜病变。此外，间充质干细胞还分泌胶质神经营养因子、神经生长因子和其他神经营养因子来保护神经功能。

促进细胞增殖和分化：研究发现，生长因子的缺乏会诱导细胞自噬和衰老，外源性补充间充质干细胞可以促进各种生长因子的分泌。这些生长因子和细胞因子可以通过调节 MSCs 的增殖和分化发挥自分泌作用。FGF-2（成纤维细胞生长因子2）和 FGF-4（成纤维生长因子4）可以快速诱导 AKT 活化，然后是 ERK 活化，大大提高细胞增殖能力，而 HGF 保持细胞分化潜力，从而促进受损组织和器官的愈合。

抗氧化与抗炎：

所有细胞活动都需要消耗能量，而能量是通过葡萄糖的生理氧化还原过程产生的。随着身体年龄的增长，氧化还原过程逐渐变得不平衡，氧化剂和自由基增加，进一步导致对身体的损伤。间充质干细胞具有抵抗氧化损伤和清除自由基的能力。此外，间充质干细胞可以改善线粒体功能障碍，从而防止紊乱的线粒体产生更多的氧化产物，如对细胞造成损伤的自由基。

研究发现，间充质干细胞可以通过捐献自己的线粒体来改变氧化磷酸化和活性氧的产生。在脂多糖（LPS）诱导的小鼠肺损伤模型中，观察到间充质干细胞将线粒体转移到肺泡上皮细胞。实时光学成像显示，MSCs 与含有连接蛋白 Cx43 的肺泡上皮细胞形成间隙连接通道，释放含有线粒体的微泡，然后被上皮吞噬，从而抑制 LPS 诱导的肺损伤；如果突变体 Cx43 破坏间隙连接通道，或者骨髓间充质干细胞出现线粒体功能障碍，则不能抑制 LPS 诱导的肺损伤。

衰老的身体含有大量的过氧化物。脐带间充质干细胞通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、超氧化物歧化酶（SOD）等因子，在抗衰老中发挥抗氧化作用。间充质干细胞通过分泌各种因子发挥抗炎、抗氧化和抗氧化自由基损伤作用。

04 治疗老年衰弱症的临床研究

老年性虚弱是一种与年龄相关的疾病，其特征是肌肉萎缩、力量下降、行走缓慢、活动和能量水平下降、耐力差、营养缺乏、体重减轻和疲劳加剧。年老体弱会进一步导致身体功能全面下降，增加残疾、个人无法自理和死亡的风险，严重危害老年人的健康。

目前，美国、日本和中国相继开展了骨髓间充质干细胞治疗老年体弱的临床研究。临床前研究表明，间充质干细胞可以促进细胞修复和组织再生，从而治疗与年龄相关的虚弱。临床研究已经证明了间充质干细胞移植的安全性和初步有效性，静脉输注间充质细胞有望改善老年人的生活质量、行动能力和免疫功能。

面对日益严重的社会老龄化问题，防治老年性疾病具有重要意义和迫切需要。干细胞疗法为衰老的生物体注入新的活力，可以修复受损的生物体，并在分子和细胞水平上增强衰老细胞的活力。随着科学技术的不断发展和干细胞研究的深入，骨髓间充质干细胞移植将成为抗衰老的有效干预方法。尽管目前科学还不能完全阻止衰老过程，但干细胞技术可能会延缓和逆转衰老过程。

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