关于“肿瘤疫苗”，你知道多少？

在不久的将来，人类可能会使用疫苗治疗古老而困难的癌症疾病。2023 年 2 月 22 日，莫德纳和默沙东宣布，他们的新型肿瘤抗原信使核糖核酸疫苗 mRNA-4157 与 PD-1抗体联合用于高危黑色素瘤的辅助治疗，这是世界上第一个获得这一认证的信使核糖核酸肿瘤疫苗。

疫苗的发明可以被认为是人类医学史上最伟大的成就之一，在预防甚至治疗传染病方面发挥了巨大作用。疫苗的出现导致了地球上一度严重的传染病的灭绝，其中最引人注目的是天花。由于疫苗的出现，曾经具有高度传染性和高死亡率的各种传染病得到了有效控制。疫苗在抗击新冠肺炎的斗争中也发挥了重要作用。

然而，当面对癌症时，如果我们有这样一种疫苗来治疗甚至预防它，它可以使人们对“肿瘤”产生耐药性，并帮助免疫系统识别和治疗癌症。它能拯救多少人的生命？事实上，“肿瘤疫苗”的开发也在如火如荼地进行。

01 疫苗和肿瘤疫苗

要全面理解“肿瘤疫苗”，需要厘清两个基本概念：第一，什么是“疫苗”；第二，什么是“肿瘤疫苗”。

疫苗：一个流行的术语，意思是将细菌和病毒等致病抗原注射到人体内而不引起疾病。抗原被免疫系统识别和放大，信号通过 DC 细胞传递到初始 T 细胞，产生 CD8+T 细胞和能够特异性识别和抵抗病原体的调节性 T 细胞。随后，B 细胞引导记忆反应，产生特异性浆细胞，并分泌特异性抗体，可以在更长的时间内迅速对病原体产生耐药性，从而降低患病的可能性。

不同的疫苗可以在不同的时间增强身体对疾病的抵抗力，最好的疫苗可以提供终身免疫力。我们从小就接种的各种预防性疫苗都属于疫苗的范畴。

肿瘤疫苗：也称为癌症疫苗。顾名思义，它是一种可以诱导对特定肿瘤产生免疫力的疫苗。

肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TSA）的肿瘤细胞的片段或片段。这些细胞片段进入人体后，可以激活人体自身的免疫系统，诱导特异性免疫反应，克服免疫抑制状态，提高对特异性肿瘤的抵抗力，成为一种积极的免疫治疗方法。

根据用途的不同，一般分为两类：一类是预防性肿瘤疫苗，可以降低或消除肿瘤发生的概率，如众所周知的 HPV 疫苗；一种是治疗性肿瘤疫苗，主要基于肿瘤抗原，用于放疗、化疗或手术切除后的辅助治疗，如 DC 疫苗（如 Provenge）。

02 肿瘤疫苗发展史

知其然，更要知其所以然。肿瘤疫苗的发展历史已经持续了 120 多年。人类从未停止过对使用疫苗治疗恶性肿瘤的探索。

肿瘤疫苗开发的基本原理是通过靶向肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）来增强免疫系统识别和杀死含有特异性抗原的肿瘤细胞的能力。

在过去 20 年的历史中，治疗性肿瘤疫苗的开发一直具有挑战性。目前，美国食品和药物管理局批准上市的治疗性肿瘤疫苗是 Dendreon 的 Provenge，于 2010 年 4 月推出。这是世界上第一种用于治疗晚期前列腺癌症的治疗性肿瘤疫苗。患者在接种肿瘤疫苗后平均多活了四个月。后来，经过几次波折，它已经被中国三胞集团收购。

肿瘤疫苗成功的一个关键因素是为疫苗选择的肿瘤抗原的免疫原性或特异性不足。

最有效的肿瘤疫苗是针对病毒感染引起的癌症，而现有的大多数疫苗都是预防性疫苗。54% 的癌症患者是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，乙肝疫苗可以降低癌症的发病率。针对人乳头瘤病毒（HPV）开发的疫苗可以预防几乎所有的宫颈癌，以及一些喉癌和阴道癌。针对幽门螺杆菌（HP）的疫苗也正在研发中，该疫苗与 60% 的胃癌直接相关。

03 如何构建肿瘤疫苗

肿瘤疫苗的活性成分包括四个关键成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。抗原选择是设计肿瘤疫苗最重要的一步，但它不是其中之一。下面，我们将对不同的肿瘤抗原选择进行分类和介绍。

注：构建肿瘤疫苗的四个关键成分

（1）肿瘤疫苗构建的抗原选择

• 肿瘤相关抗原（TAA）

  到目前为止，大多数疫苗都针对肿瘤相关抗原。TAA 是一种存在于正常细胞中的人类自体蛋白，在肿瘤细胞中异常过表达。包括：

  1）肿瘤/生殖抗原通常仅在免疫活性生殖细胞（如 MAGE-A 和 NY-ESO-1）上表达。

  2）细胞定向分化抗原通常不在成人组织中表达（如 GP100、PSA、PAP、MART-1 和酪氨酸酶）。

  3）肿瘤高表达抗原在肿瘤细胞（如 HER2、MUC-1 等）中异常高表达。

• 溶瘤病毒抗原（OVA）

  大约 10% 的人类癌症是由病毒感染引起的。经过修饰或筛选的病毒具有刺激免疫反应的功能，如 HBV 和 HPV 等抗原。

• 肿瘤新生抗原（Neoantigen）

  一种由肿瘤细胞突变产生的异常抗原，仅在肿瘤细胞中表达，并被免疫细胞识别。新生儿抗原来源于肿瘤特异性突变，因此也称为肿瘤特异性抗原（TSA）。TSA 被人类免疫系统识别为外来抗原，因此具有高免疫原性。通常，将肿瘤细胞与正常细胞进行比较以筛选 TSA。

  肿瘤新生抗原具有两个重要特征，即肿瘤新抗原，这两个特征都满足这两个要求。

  1）肿瘤细胞特有的，正常细胞没有，因此被称为“新生”。

  2）抗原可以被人类免疫系统识别，并可以激活免疫细胞。只有能够激活免疫细胞的异常蛋白质才能被称为“抗原”。

  

（2）肿瘤疫苗制剂的构建

一般来说，肿瘤疫苗配方主要有两种：通用全肿瘤抗原疫苗和肿瘤新抗原疫苗。

目前的发展方向主要是肿瘤新生抗原疫苗。肿瘤疫苗主要用于筛选和激活特殊的 T 淋巴细胞，可分为以下三类：

• 细胞疫苗

  使用肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APCs）进行开发。GVAX 疫苗利用遗传技术使肿瘤细胞能够表达蛋白因子 GM-CSF，从而刺激免疫细胞反应。DC 疫苗使用自体 DC 细胞在体外识别肿瘤抗原，处理抗原并将其呈现在细胞表面，然后刺激 T 细胞反应。此外，灭活和减毒细菌作为疫苗也属于细胞疫苗的范畴。

  

  注：肿瘤疫苗（细胞疫苗）工作原理

• 病毒载体疫苗（溶瘤病毒疫苗）

  痘病毒、腺病毒、阿尔法病毒及三类病毒的缺陷株和减毒株经常被用作病毒载体疫苗。一个案例是，美国食品和药物管理局批准的第二种治疗性肿瘤疫苗是用于晚期黑色素瘤的 T-VEC（Talimogene laherparepvec）。

• 分子疫苗（合成长肽疫苗）

  合成长肽疫苗（SLP）是一种从抗原中合成氨基酸长链肽，并将其直接注射到人体内以激活免疫反应的方法。多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗。它可以同时调用两种类型的 T 细胞来触发免疫反应。但是 SLP 疫苗需要佐剂。佐剂必须与新抗原一起使用，才能使疫苗正常发挥作用并激活免疫反应。

• 核酸疫苗（mRNA 疫苗）

  目前，有希望的新兴疫苗方向是核酸疫苗，包括基于 DNA 和 mRNA 的疫苗。在新冠疫情期间，mRNA 疫苗首次问世，但针对癌症的核酸疫苗仍面临挑战。

  因疫情火爆的 mRNA 新冠疫苗，最初是打算开发肿瘤疫苗的，但新冠肺炎在无意中流行起来，一切都注定了。疫情已经过去，焦点又回到了肿瘤疫苗上。

  核酸疫苗将能够产生新抗原的 DNA 或 RNA 作为内源性细胞抗原注射到体内。不需要额外的佐剂来刺激免疫反应。核酸疫苗可以通过病毒载体、微载体（纳米载体）、基因枪、微针或原位电穿孔进入人体。核酸疫苗的关键挑战是保护疫苗在抵达靶点之前免受降解。

  

注：mRNA 肿瘤疫苗工作原理

（3）制备肿瘤疫苗最理想的抗原

肿瘤疫苗的有效性完全取决于抗原的特性。然而，理想是丰盈的，现实是骨感的，这种完美的抗原可遇不可求。最理想的抗原满足以下条件：

抗原仅在肿瘤细胞中特异性表达，而在正常细胞中不表达或极低表达；

抗原在所有肿瘤细胞上都有表达；

抗原蛋白对肿瘤细胞的生存至关重要；

抗原具有很强的免疫原性。

（4）制备肿瘤疫苗的通用步骤

肿瘤新生抗原疫苗是根据患者的具体肿瘤情况进行个性化的。通常，肿瘤疫苗的制备包括以下步骤：

肿瘤活检：提取肿瘤样本进行实验室检测，以对肿瘤做出更详细的推断。

测序和分析：对肿瘤细胞和正常细胞的外显子进行测序，以识别独特的突变。

预测并选择新的抗原作为靶点：预测和设计用于识别患者肿瘤的新抗原。新生儿抗原应该能够在患者的免疫系统中引发反应，并吸引 T 细胞攻击肿瘤细胞。

开发个性化疫苗：使用靶向预测的肿瘤新抗原（如肽、RNA 等）的递送载体设计个性化疫苗。

注射：接种新生抗原疫苗。

04 肿瘤疫苗未来开发方向

肿瘤疫苗的开发经历了重重困难，但也积累了宝贵的临床研发经验。肿瘤疫苗的未来发展正在出现新的技术方向，主要包括：

肿瘤疫苗+免疫抑制剂：个体化精确肿瘤治疗适用于多种突变率高的癌症。“肿瘤疫苗+免疫检查点抑制剂”的组合可以产生有效的特异性杀伤和持续活化的 T 细胞，阻止肿瘤细胞建立抑制性的肿瘤微环境。

分子疫苗：它可以有效地增强新生抗原表达。

DC 细胞疫苗：基于患者自身免疫细胞开发。

配合纳米载体：它可以提高运输能力和组织渗透能力。

结合放射治疗：它对体积大的肿瘤有效。

放眼全球，已有 100 多家公司进入肿瘤疫苗的研发领域。行业领导者是三位先驱：CureVac、BioNTech 和 Moderna。其中，BioNTech 拥有最全面的研发渠道，包括肿瘤相关抗原疫苗（FixVAC）、半个性化疫苗（RNA-Warehouse）和个性化疫苗（IVAC-Mutanome）。Moderna 的研发渠道包括个性化疫苗、肿瘤新抗原 KRAS 突变疫苗。而CureVac的研发渠道相对集中，均为肿瘤相关抗原疫苗。

目前，各类肿瘤疫苗即将问世，肿瘤疫苗行业正进入黄金时代。春风拂过行业，随着新技术的不断涌现，肿瘤疫苗将取得更为显著的成就。

免责声明：

我们尊重原创，也注重分享。图文来源网络，版权归原作者所有，如涉及作品内容、版权或其它问题，请联系我们删除！