科学研究已经证实,NAD+ 参与人体内 60% 以上的新陈代谢反应,相对应地,NAD+ 也会随着人体的新陈代谢不断被消耗,高强度的压力环境和超越人体负荷的行为无疑会加剧 NAD+ 的消耗。就像是胰腺中的 NAD+ 减少会影响胰岛素分泌功能,从而引发糖尿病一样,随着卵巢中 NAD+ 的减少,卵巢早衰这一现象便会随之出现。因此通过维持女性卵巢细胞中充足的 NAD+,保持卵巢内“细胞发电厂”线粒体的能量,能有效抑制并缓解卵巢早衰。
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卵巢功能早衰 (premature ovarian failure,POF) :是指女性 40 岁之前由于多种病因出现卵巢功能衰竭,被认为是导致不孕的“不治之症”。该病的诊断标准是指:40 岁以前出现至少 4 个月以上闭经, 并有 2 次或以上血 FSH>40U/L (两次检查间隔 1 个月以上),雌二醇<73.2pmol/L。这种疾病的发病率在育龄女性中超过 1%,且近年来呈上升和年轻化趋势。卵巢早衰对女性生殖健康的两大威胁主要是雌激素水平降低及生育能力丧失,雌激素水平降低增加了女性患骨质疏松和冠心病的危险。而处于生育期的女性提早闭经、生育能力丧失,容易出现抑郁、焦虑等心理问题。
通过检索 Cortellis 数据库(截至 2021 年 7 月 15 日),用于治疗卵巢早衰的细胞产品仅 2 个,目前均未有过交易记录。
药物名称 | 原研公司 | 最高临床阶段 |
allogeneic umbilical cord mesenchymal stem cells 异基因脐带间充质干细胞 Sclnow Biotechnology |
Sclnow Biotechnology Co Itd | 2期临床 |
autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells 自体骨髓间充质干细胞(intrathecal,multiple sclerosis) University of Jordan |
University of Jordan | 2期临床 |
一项创新的临床研究对多名卵巢反应不良的妇女 (<40岁 ) 进行了自体细胞卵巢内移植。通过血液分离术分离骨髓间充质干细胞,并通过动脉导管将其注入一条卵巢动脉,治疗后卵巢储备生物标志窦卵泡计数和抗苗勒管激素的改善率高达 81.3%,并与循环生长因子 2 和血小板反应蛋白 1 的存在呈正相关。该研究使 5 例患者怀孕,3 例活产。该项自体细胞卵巢内移植技术的治疗妊娠率为 33.3%。研究表明:表明干细胞动员期间循环中的骨髓间充质干细胞对卵巢功能的恢复也存在积极作用。该临床研究在通过医院伦理审查、国家卫计委备案后,成为我国实行干细胞临床研究备案制度后首批备案的8个干细胞临床研究项目之一,在南京鼓楼医院正式开展。
现代医学对卵巢早衰的治疗主要是激素替代疗法,诱导排卵及其应用免疫抑制剂,虽然有一定的疗效,但是存在停药后复发的尴尬困境,并且服用激素药物对患者身体会造成一定的副作用,而且对于患有子宫肌瘤、血栓等疾病的患者并不适合激素替代疗法。
NAD+ 存在于每一个人体细胞中,且在其中具有多项功能:为新陈代谢提供能量、组建新的细胞成分、抵抗自由基、修复 DNA 损伤和传递信号。在研究过程中发现:NAD+ 作为唤醒细胞年轻化的重要因素,于女性卵巢细胞上也有着极为显著的活化作用。在抗衰实验的基础上对出现早衰状况的卵巢进行了模拟治疗,结果显示,补充 NAD+ 能在短时间内改变卵巢的状态,长时间坚持使用则能逐步改善卵巢早衰的症状。
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烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 是多种细胞代谢过程的关键辅助因子,在维持线粒体稳态和基因组稳定方面起着至关重要的作用。多个研究表明卵巢中 NAD+ 水平随着年龄的增长而下降,而通过补充 NAD+ 前体(如 NR 或烟酰胺单核苷酸(NMN)) 来提高 NAD +水平,可以通过增强线粒体功能来提高卵巢 NAD+ 水平并改善卵巢衰老。
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天岁生物在研究中发现,IDO1 和 QPRT 的缺失导致中年小鼠卵巢 NAD+ 水平下降,从而加速卵巢衰老,天岁研究首先利用 WB 确定 IDO1 和 QPRT 在卵巢中均有表达,随后利用 CRISP/Cas9 技术构建了 IDO1 和 QPRT 敲除小鼠,并采用 Sanger 测序确认小鼠基因型。随着年龄的增长,测定 WT、IDO1−/− 和 QPRT−/− 小鼠卵巢中 NAD+ 的水平。结果表明,与对照小鼠相比,8 个月大的 IDO1−/− 和 QPRT−/− 小鼠卵巢和分离颗粒细胞的 NAD+ 含量明显下降。
此外,生育能力测试显示,从中年开始 IDO1−/− 和 QPRT−/− 小鼠的每只雌性幼崽的平均数量低于 WT 对照组。这些结果表明,NAD+ 从头合成途径的破坏会影响中年雌性小鼠的生育能力,也就是说 NAD+ 的从头合成途径对于维持中年小鼠卵巢 NAD+ 水平至关重要。